Abordagem computacional para avaliar o impacto da metilação do DNA na instabilidade tumoral

• Autor(a) principal: Torrieri, Érico
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-05082024-084016/
• topic: Citosinas; Cytosine; Deamination; Desaminação; Instabilidade tumoral; Methylation; Metilação; Mutação; Mutation; Tumor instability

A metilação do DNA é um mecanismo epigenético importante de regulação de expressão gênica, podendo desencadear diversos tipos de doenças complexas, como o câncer, diabetes, obesidade. A metilação do DNA ocorre em maior abundância sobre as bases de citosina, sendo sua maioria em dinucleotídeos CG (sítios CpG). As estimativas sugerem que 35% das mutações pontuais causadoras de distúrbios genéticos humanos ocorram nos dinucleotídeos CpG, e mais de 90% destes, são transições de C > T ou correspondentes transições G > A. A metilação de CpGs em tecidos normais pode aumentar a probabilidade de mutações nesses locais devido à capacidade da 5-metilcitosina sofrer desaminação, resultando na troca de citosina por timina. Em tumores esse evento, pode ser melhor observado já que regiões de ilhas CpG costumam estar abundantemente metiladas. Este trabalho tem como objetivo encontrar trocas C > T em sítios CpG metilados, inferindo que essas trocas ocorreram devido ao mecanismo de desaminação, para tal, foram usados dados de mutação e metilação do projeto TCGA. Para dados de exoma, foi encontrado uma taxa de 37,67% de trocas C > T, enquanto que a segunda troca com maior probabilidade é, C > A com 24,18%. Quando olhamos somente para os sítios CpG essa porcentagem sobe chegando a 75,23% de trocas C > T e quando olhamos somente para trocas em sítios CpG metilados observamos que 76,98% são de trocas C > T. Dessas trocas 66.14% levam a mutações missense e nonsense e dessas 65,98% são mutações patogênicas. Esses resultados sugerem que mutações em citosinas metiladas contribuem para progressão da tumorigênese.