Adaptações metabólicas induzidas pela gestação e lactação: papel da via de sinalização do STAT5 ou do hormônio do crescimento no sistema nervoso central.

• Autor(a) principal: Teixeira, Pryscila Dryelle Sousa
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-10092020-194331/
• topic: balanço energético; energetic balance; gestação; gestation; hormones; hormônios; metabolic programming; neuronal signaling; programação metabólica; sinalização neuronal

A gestação e lactação promove grande número de adaptações metabólicas no organismo feminino, que envolvem alterações na regulação do balanço energético e homeostase glicêmica, de forma a suprir a nova demanda energética requerida para manutenção da prole. Pouco se sabe das consequências a longo prazo desse grande número de adaptações para o organismo materno e os mecanismos neurais e moleculares envolvidos ainda precisam ser elucidadas. O primeiro objetivo (E1) da presente tese foi determinar se a experiência da gestação, seguida ou não da lactação, é capaz de induzir alterações metabólicas permanentes na fêmea e compreender a participação da via de sinalização neural (STAT5) nestas adaptações. O segundo objetivo (E2) foi investigar o papel da sinalização do hormônio do crescimento (GH) no sistema nervoso central (SNC) frente às adaptações fisiológicas e metabólicas durante a gestação. No E1 fêmeas controles e com deleção tecido específica dos genes Stat5a/b no sistema nervoso (NestinCre/STAT5flox/flox) foram acompanhadas por um tempo médio de 25 semanas (entre gestação e período pós-gestacional), estas fêmeas foram distribuídas em três grupos para os dois genótipos estudados: Virgens (Vir), Gestação (Gest) e Gestação com Lactação (G+L). As fêmeas do grupo Gest eram mais pesadas que as controles e as G+L tiveram peso corporal ainda maior ao longo de todo acompanhamento quando comparadas a dos outros grupos, um padrão semelhante foi observado nas fêmeas Nestin/STAT5, porém as fêmeas G+L foram mais pesadas somente até a 10ª semana pós-gestacional. As fêmeas dos grupos experimentais tiveram maior reserva adiposa periuterina (G+L e Gest KO), as do grupo G+L deambularam menos, enquanto as Gest KO tiveram menor gasto energético (VO2). Foi identificada redução do número de histona 3 (H3) acetilada nos núcleos ARC e VMH do hipotálamo das fêmeas G+L quando comparadas às Vir. Tal observação sugere que a lactação promove modificações epigenéticas hipotalâmicas a longo prazo. Notavelmente, a ablação de STAT5 no cérebro preveniu as alterações metabólicas e epigenéticas previamente observadas em fêmeas do tipo selvagem com experiência reprodutiva. As fêmeas KO dos grupos experimentais tiveram maior sensibilidade à insulina, melhor tolerância à glicose, menor consumo alimentar em teste de sensibilidade aguda à leptina e menor expressão gênica hipotalâmica de AgRP, NPY, maior de CISH, PRLr e ER. Estes resultados indicam que a gestação seguida de lactação promove alterações permanentes no metabolismo da fêmea e estas alterações parecem estar relacionadas com a ativação central da via STAT5, uma vez que as fêmeas nocaute neuronal deste gene tiveram alterações não observadas entre as fêmeas controles. No E2 foram utilizadas fêmeas de dois diferentes modelos de deleção gênica do receptor de GH (GHR): neuronal (GHR flox/flox/NestinCre) e de células que expressam receptor de leptina (GHRflox/flox/LepRCre). As fêmeas foram acasaladas e, quando identificado o primeiro dia de gestação, foram individualizadas para avaliação. As fêmeas GHR/Nestin grávidas tiveram maior ganho de peso e menor adiposidade no fim da gestação, maior sensibilidade à insulina (ITT), menores concentrações séricas de insulina e leptina, enquanto as concentrações de IGF-1 estavam maiores durante a gestação. A deleção do GHR em células com receptor de leptina implicou em maior consumo de ração, sem alterar ganho de peso, menor adiposidade em todos os períodos avaliados, melhor tolerância à glicose, maior sensibilidade à insulina e menores concentrações séricas deste hormônio, bem como de leptina. Este grupo apresentou maior responsividade à leptina no núcleo ventromedial do hipotálamo durante o final da gestação, enquanto sua ninhada teve taxa de crescimento reduzida. Nossos achados revelaram que a ação central do GH na gestação regula a ingestão de alimentos, a retenção de gordura e a sensibilidade à insulina e à leptina. Assim, o GH age em conjunto com outros hormônios característicos deste período para preparar o organismo materno para as demandas metabólicas da prole.