Investigação da associação de variantes polimórficas, sítios de metilação e tamanho de telômeros com resposta a longo prazo de lítio em transtorno bipolar

• Autor(a) principal: Michelon, Leandro
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5142/tde-25102019-131555/
• topic: Bipolar disorder; DNA methylation; Farmacogenética; Lithium; Lítio; Metilação de DNA; Pharmacogenetics; Polimorfismo de nucleotídeo único; Polymorphism single nucleotide; Telomere; Telômero; Transtorno bipolar

INTRODUÇÃO: Lítio é considerado tratamento de escolha para prevenção de recorrência de Transtorno Bipolar. Dado o potencial de comprometimento funcional trazido pela doença, dos potenciais efeitos adversos de longo tempo de uso e da ampla variabilidade da resposta terapêutica ao lítio, faz-se necessário melhorar a capacidade de definir os pacientes que se beneficiarão de seu uso. As características clínicas e bioquímicas não são suficientes para precisar grupos de resposta, o que aponta para marcadores genéticos como importantes candidatos preditores. OBJETIVOS: Procurou-se investigar o impacto da presença de algumas variações genéticas e suas possíveis interrelações na determinação de resposta clínica de longo prazo. MÉTODOS: Foram selecionados 213 portadores de Transtorno Bipolar tratados com lítio a provenientes de 3 instituições. Todos os pacientes foram avaliados retrospectivamente através dos registros médicos com finalidade de quantificar a resposta terapêutica usando escala específica (Escala de Alda). Foi extraído DNA de amostras de sangue periférico, o qual foi genotipado pela técnica de PCR em tempo real para variantes de genes associados ao mecanismo de ação intracelular do lítio (SLC1A2. AKT1, GSK3B, MTOR). O comprimento dos telômeros foi determinado através de PCR em tempo real e utilizando-se o método 2-Delta-Ct. Análise de pirossequenciamento foi utilizada para quantificar a porcentagem de sítios de metilação específicos em região do promotor IV do gene BDNF e em região promotora do gene Bcl-2. RESULTADOS: A distribuição genotípica e alélica para as variantes rs4354668 (SLC1A2), rs1130214- rs2494732-rs3730358-rs2498786 (AKT1), rs1732170-rs334558-rs3755556 (GSK3B) e rs1883965-rs1034528-rs2295080 (MTOR) não diferiram entre os grupos de resposta. A taxa de metilação para os sítios cg05218375-cg23497217- posição 3 do BDNF e para os sítios cg03813215-posição 2-posição 3 do BCL2 não diferiu entre os grupos de reposta. O sítio de metilação 3 do BDNF mostrou- se associado à variante rs2498786 (0,019); o sítio cg23497217 mostrou-se associado à variante rs1034528 (p = 0,019); o sítio cg05218375 mostrou-se associado à variante rs4354668 (p = 0,042) e à variante rs1130214 (p = 0,042); o sítio cg23497217 e a posição 3 mostraram-se associadas à variante rs1034528 (p = 0,005 e p =0,047). Essas associações não se correlacionaram à resposta terapêutica. Entretanto a variante rs1130214 mostrou associação marginal com resposta (p = 0,056) na presença do alelo A e a taxa de metilação em cg05218375 se correlacionou com o modelo contínuo de resposta terapêutica (rho = 0,53). O tamanho do telômero não se associou à resposta ao lítio, mas apresentou diferença significativa na presença do alelo C da variante rs1034528 (p = 0,041). Análise de agrupamento e de redução de dimensionalidade não forneceram modelos preditivos de interação entre variantes, sítios de metilação e tamanho de telômero para resposta terapêutica ao lítio. CONCLUSÕES: Embora se tenha obtido demonstração da associação entre algumas variantes testadas e alguns sítios de metilação, a interação entre elas não demonstrou correlação com a resposta farmacológica ao lítio. Não há dúvidas de que essa resposta é poligênica e em face de seus efeitos na fisiologia celular os genes envolvidos devem representar a rede de proteínas ligada à ação do lítio. Para este estudo foram escolhidos preferencialmente genes centrais dessas redes, potencialmente mais associados à predisposição para doença. De qualquer modo, a interação multissistêmica de diferentes características clínicas com múltiplas variantes genéticas e com perfil de metilação de sítios em promotores de genes responsáveis pela remodelação celular, o que contrapõe os efeitos da doença, parece ser o modelo mais completo na correlação entre fenótipos de resposta terapêutica de longo prazo e genética