Síntese de adutos de Knoevenagel e de 4H cromenos por irradiação micro-ondas e reações de biotransformação

• Autor(a) principal: Zanin, Lucas Lima
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-13122018-110739/
• topic: biotransformação; biotransformation; chromenes; condensação de Knoevenagel; cromenos; Knoevenagel condensation; micro-ondas; microwave; radiação; radiation

Neste trabalho foi desenvolvida uma metodologia sintética verde para as reações de condensação de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos e o cianoacetato de metila 2\'. As reações foram assistidas pelo método de aquecimento via irradiação micro-ondas, realizadas em 30 minutos, em uma temperatura de 65-85 ºC e 55 W de potência. Foram realizadas as sínteses de doze compostos 2a-l utilizando água ou etanol como solvente e forneceram bons rendimentos na faixa de 70-90%. A metodologia desenvolvida para a síntese destes compostos envolveu uma simples estratégia de purificação, a qual utilizou-se de lavagens com hexano a quente para obter os produtos isolados. Todos os compostos foram caracterizados via RMN (1H e 13C), IV e CG-EM. Sequencialmente, com intuito de dar aplicabilidade aos adutos de Knoevenagel previamente sintetizados, foi realizada uma série sintética de 4H-cromenos, uma classe estrutural de moléculas que possuem um potencial bioativo. A metodologia utilizada foi adaptada da utilizada na síntese dos adutos de Knoevenagel 2a-l e uma série sintética foi realizada via reações one-pot tricomponente, resultando na síntese de dez 4H-cromenos 3a-j, dos quais 5 foram inéditos na literatura. As reações foram realizadas em 90 minutos, a 85 ºC, 55 W de potência, utilizando água como solvente e forneceram rendimentos na faixa de 40-60%. Todos os 4H-cromenos foram isolados por cromatografia em coluna e caracterizados via RMN (1H e 13C), IV e EM. Também foram realizadas neste estudo reações de condensação de Knoevenagel utilizando cetonas aromáticas e a malononitrila 5\'. Duas metodologias foram empregadas, sendo que a primeira utilizou uma base forte (NaOH) por meio de uma reação em cascata e a segunda metodologia utilizou uma base de força moderada (trietilamina) por meio de uma reação one-pot. A metodologia que utilizou NaOH teve como objetivo obter o ânion da malononitrila 5\' de uma maneira efetiva previamente a adição da cetona no frasco reacional com intuito de favorecer o progresso da reação. Foram sintetizados sete adutos de Knoevenagel 5a-c e 5e-i, em 24 h de reação, a 50 ºC em chapa de aquecimento e agitação convencional e utilizando tetraidrofurano como solvente. Foram obtidos valores de conversão (CG-EM) na faixa de 0-38%, com exceção do aduto 5e (c = 90%). Já a metodologia que utilizou trietilamina foi realizada via reação one-pot, ou seja, todos os reagentes foram adicionados ao frasco reacional simultaneamente. Foi verificado que as reações se comportaram mais efetivamente na ausência de solventes e assim, foram sintetizados 6 adutos de Knoevenagel 5 a-b, 5d-f e 5i em 1 h de reação, a 85 ºC, 10 W de potência. As reações forneceram valores de conversão na faixa de 42-58%, porém, foram encontradas dificuldades nos processos de purificação destes compostos e apenas os adutos 5b, 5f e 5i foram isolados com respectivamente 3%, 5% e 6% de rendimento. Todos os adutos 5a-i foram caracterizados via CG-EM e os isolados, 5b, 5f e 5i, foram caracterizados também via RMN (1H e 13C) e IV. Por fim, foram selecionados quatro adutos de Knoevenagel, 2d, 2g, 2j e 2k, sintetizados entre aldeídos e o cianoacetato de metila 2\' para realizar reações de biotransformação com o fungo de ambiente marinho Penicillium citrinum CBMAI 1186. Inicialmente o objetivo destas reações era reduzir a ligação dupla carbono-carbono dos adutos, o que resultaria em um centro estereogênico. Foram realizadas reações em 1, 2, 3 e 5 dias e não foram observadas reações de bio-hidrogenação, mas sim, reações de biotransformação, pois foram observados os produtos oxidados (como ácidos carboxílicos) e reduzidos (como álcoois) dos respectivos aldeídos formadores dos adutos de Knoevenagel entre outros compostos. A partir deste estudo, foi possível concluir que o fungo Penicillium citrinum CBMAI 1186 teve maior capacidade em biotransformar os adutos de Knoevenagel do que reduzir estereosseletivamente a ligação dupla carbono-carbono. Em suma, a partir de metodologias ambientalmente sustentáveis, foram obtidos 31 compostos, sendo 5 inéditos na literatura. e a grande maioria dos restantes foram sintetizados pela primeira vez sob efeito da irradiação micro-ondas.