Papel dos receptores PPARα e γ na modulação da resposta inflamatória durante a infecção por Toxoplasma gondii

• Autor(a) principal: Bonfá, Giuliano
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-21102024-103003/
• topic: Inflamação; Lesão tecidual; Não informado.; PPAR; Toxoplasma gondii

Os receptores PPARs (\"peroxissome proliferator-activated receptors\") são fatores de transcrição nucleares que funcionam como sensores lipídicos, regulando o metabolismo e a resposta imune. Eles são expressos em células T, macrófagos, células dendríticas, células epiteliais e agem inibindo mediadores inflamatórios, como IFNγ e óxido nítrico (NO). A infecção por T. gondii induz forte inflamação, principalmente do tipo Th1, no intuito de eliminar o parasito. Porém, essa resposta pode levar ao dano tecidual e morte do hospedeiro. Assim, os receptores PPAR são alvos promissores para o controle da inflamação causada pelo T. gondii ou de outras desordens inflamatórias. Logo, neste trabalho foi avaliado o papel de PPARα e γ na infecção experimental por T. gondii. Os resultados mostraram que a infecção pelo T. gondii modulou negativamente a expressão desses receptores tanto no íleo como no fígado. Camundongos deficientes de PPARα ou tratados com agonista de PPARγ, pioglitazona (PIO), foram mais suscetíveis à infecção. A ausência de PPARα induziu neutrofilia nos camundongos, com reduzida frequência de células T CD8 no baço e de NK nas placas de Peyer. Houve também diminuição de células com fenótipo regulador (CD4+CD25+Foxp3+ ou PD1+) e aumento na produção de IFNγ por células T CD4 do baço. O tratamento com agonista ou antagonista de PPARα in vitro resultou em redução de macrófagos infectados, de NO e em esplenócitos houve diminuição tanto de IFNγ e IL-10 quanto de NO. No local da infecção foi observado aumento do parasitismo no jejuno distal, porém nenhuma diferença na patologia intestinal em relação aos animais selvagens. Entretanto, na ausência de PPARα houve elevada inflamação no fígado, o que poderia estar contribuindo com os outros achados para o aumento da suscetibilidade à infecção. Por outro lado, a ativação de PPARγ parece não ter influenciado diferencialmente as lesões intestinais ou hepáticas de camundongos infectados por T. gondii, tampouco o parasitismo ou produção de citocinas nesses locais. Porém, o tratamento com agonista ou antagonista deste receptor, in vitro, levou à modulação dos mecanismos efetores de macrófagos e em células do baço foi visto que a ativação desta molécula modulou negativamente a produção de IFNγ. Além disso, o controle da produção de IFNγ após a infecção foi relacionado à ativação de PPARγ em células T CD4 do baço e linfonodos mesentéricos, como visto em experimentos utilizando leucócitos provenientes de camundongos CD4-PPARγ-/-. Finalmente, esses dados nos fornecem indícios da modulação provocada pela ativação desses receptores, gerando novas perspectivas terapêuticas para processos inflamatórios consequentes de falhas ou ausência de regulação via PPARs na imunidade de mucosa.