Modulação da resposta imune contra Paracoccidioides brasiliensis pelas vias canônica e não canônica do inflamassoma: participação da IL-1β, IL-18 e IL-1α no controle da infecção

• Autor(a) principal: Carneiro, Natália Ketelut
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-08062017-093404/
• topic: 11 and 8); Caspases(1; 11 e 8); Caspases(1; IL-18 and IL-1?; IL-18 e IL-1?; IL-1?; P. brasiliensis; Canonical and non-canonical inflammasome pathways; IL-1?; P. brasiliensis; Vias canônica e não canônica do inflamassoma

A lesão granulomatosa é caracterizada como um agregado compacto de fagócitos maduros formado em resposta à um estímulo persistente. Os mediadores pró-inflamatórios da família da IL-1, ao promoverem a ativação da imunidade inata e o remodelamento tecidual descontrolados, geram a fisiopatologia da paracoccidioidomicose, doença pulmonar granulomatosa causada pelo fungo P. brasiliensis. A principal via inflamatória envolvida na secreção de IL-1?, IL-18 e IL-1? é a ativação dos inflammasomas, complexos protéicos conhecidos pela sua capacidade de ativar proteoliticamente a enzima caspase-1. Neste estudo abordamos os mecanismos subjacentes às vias canônica e não canônica do inflamassoma, avaliando a importância funcional das caspases 1, 11 e 8 na resistência do hospedeiro durante a infecção por P. brasiliensis. Demonstramos que a resposta imunológica protetora mediada pelo IFN-?, após a liberação de IL-18 pela via da caspase-1, é o principal mecanismo responsável pelo controle fúngico quando o dano celular desencadeado pelo fungo é reconhecido pelo inflamassoma de NLRP3. No entanto, apesar do papel importante da caspase-1 na maturação da IL-1?, a falta de caspase-1 apenas reduz parcialmente os níveis de IL-1? durante a infecção por P. brasiliensis. Ao contrário do esperado, a deficiência de caspase-11 não prejudicou a produção de IL-1?, mas em vez disso, preveniu, na célula, a morte por piroptose e a secreção IL-1?, citocina importante para restringir o crescimento fúngico através da síntese de IL-17. Por fim, observamos que a ativação de caspase-8 pela sinalização de dectina-1 / Syk, além de mediar a maturação da IL-1?, que acontece de maneira independente de caspase-1 e 11, é necessária também para o funcionamento eficiente da via canônica de caspase-1, demonstrando uma rede interligada entre as vias canônica de caspse-1 e não canônica de caspase-8 para coordenar o processamento da IL-1?. Em conjunto, nossos resultados mostram contribuições distintas das vias canônica e não canônica do inflamassoma na produção de citocinas da família da IL-1, enfatizam a versatilidade desta plataforma em recrutar várias proteínas efetoras para adequar a resposta imunológica antifúngica e evidenciam a complexidade envolvida nas interações patógeno-hospedeiro.