Complexos rutênio-catecolaminas como moduladores da angiogênese. Aspectos químicos e biológicos da relação estrutura-atividade

• Autor(a) principal: Alves, Jacqueline Querino
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-25092017-084909/
• topic: rutênio-catecolamina; câncer; angiogênese; membrana corioalantoica; ruthenium-catecholamine; cancer; angiogenesis; chorioallantoic membrane

O câncer é um problema de saúde mundial que ceifa a vida de muitas pessoas, todos os dias. Nesse sentido, pesquisas voltadas à melhor compreensão do seu progresso e cura são de vital importância. Assim, um importante aspecto do desenvolvimento e crescimento de um tumor é a formação de novos vasos sanguíneos - angiogênese - e o desenvolvimento vascular. As catecolaminas estão envolvidas neste processo, entretanto, sua participação e mecanismos de ação ainda não estão completamente elucidados. Neste sentido, a contribuição específica do sítio catecólico e do sítio amínico, para a interação entre as catecolaminas e seus receptores específicos, bem como a relação com a angiogênese, tornou-se objeto de interesse de estudo. A fim de avaliar a participação de cada grupamento específico, realizou-se a imobilização do sítio catecólico, pela coordenação ao metal rutênio, gerando complexos com fórmula [Ru(NH3)4(cat-R)]Cl, onde \"cat-R\" é isoproterenol, dopamina, noradrenalina, catecol ou adrenalina. Cálculos teóricos e propriedades físico-químicas (por diversas técnicas) foram analisados após a coordenação ao íon metálico. Estudos de estabilidade fotoquímica foram conduzidos. Na sequência, estudou-se a atividade citotóxica e angiogênica destes complexos - utilizando-se como plataforma a membrana corioalantoica (CAM) de embriões de galinha. Para avaliar a atividade moduladora do tônus vascular exercida por estes compostos, estudos de reatividade vascular foram conduzidos para os complexos metálicos em comento, em aorta torácica de ratos. Os resultados obtidos sugerem se tratarem de agonistas parciais e/ou antagonistas dos respectivos receptores. Posteriormente, realizaram-se estudos em células para a análise de aumento de cálcio intracelular, em células tratadas com os complexos. Outrossim, ensaios de regeneração celular foram conduzidos com o intuito de se avaliar a atividade antiproliferativa dos complexos metálicos. Embora a possibilidade de interação específica entre os complexos com fórmula [Ru(NH3)4(cat-R)]Cl com os receptores celulares tenha sido verificada, estudos de interação com fs-DNA, via espectroscopia UV-vis e por deslocamento do brometo de etídio - acompanhada por espectroscopia de fluorescência - foram conduzidos. Na sequência, a interação entre os complexos e a proteína do soro humano albumina (HSA) foi analisada, por supressão de fluorescência. Posteriormente, com a finalidade de se entender o quanto a alteração dos coligantes afetaria as propriedades biológicas dos complexos, uma nova série de complexos metálicos com fórmula genérica [Ru(bpy)2(cat-R)]Cl onde \"cat-R\" é isoproterenol, dopamina, noradrenalina, catecol ou adrenalina. Essas novas espécies foram caracterizadas por técnicas físico-químicas e testada em alguns dos ensaios biológicos realizados para os complexos precedentes. Os resultados evidenciaram que as catecolaminas possuem atividade na angiogênese, sendo que seus efeitos podem ser modulados quando há impedimento do sítio catecólico, por exemplo, pela coordenação ao metal rutênio. Além disso, a substituição dos coligantes amônia, por ligantes piridínicos ocasionou o aumento da citotoxicidade, bem como da interação com DNA (provavelmente por mecanismos de intercalação) e HSA.