Estudo da síntese de pró-fármacos autoimolativos como plataforma potencial para o transporte de fármacos contra doenças negligenciadas

• Autor(a) principal: Gonzaga, Rodrigo Vieira
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-16062023-084230/
• topic: Dendrímeros; Dendrimers; Dendrons; Dendrons; Doenças negligenciadas; Latenciação; Nanocarriers; Nanotransportadores; Neglected diseases; Pró-fármacos auto-imolativos; Prodrug design; Self-immolative prodrugs

Várias estratégias têm sido utilizadas para melhorar os candidatos a fármacos e até mesmo fármacos que já estão na terapêutica. A latenciação é uma dessas estratégias. Nesse contexto, a engenharia de nanoestruturas poliméricas, como polímeros dendríticos, dendrímeros, dendrons e micelas, tem se destacado devido à variedade de propriedades e ao grande potencial para liberação de fármacos. Transportadores inteligentes auto-imolativos, responsivos a estímulos, capazes de desencadear a liberação de agentes bioativos do transportador, como fármacos, genes e proteínas, em resposta a sinais celulares específicos, vêm sendo explorados na atualidade com vistas ao aprimoramento de fármacos/compostos bioativos. Por outro lado, as Doenças Negligenciadas representam grande desafio à terapêutica e novos quimioterápicos são necessários para a maior parte delas, hoje consideradas como doenças de países pobres. Face a essas considerações e com o objetivo de se buscar o aprimoramento de fármacos já existentes ou de compostos bioativos candidatos a fármacos, este trabalho teve o objetivo de apresentar os estudos sobre a síntese de novos sistemas de liberação de fármacos, potencialmente sensíveis à glutationa redutase/tripanotiona redutase (GSH/TR), com o intuito de aprimorar as propriedades farmacocinéticas de novos candidatos a fármacos contra doenças negligenciadas, utilizando-se, ademais, o processo de reposicionamento. Primaquina, fármaco originalmente antimalárico, investigado no reposicionamento para a doença de Chagas, e o ibuprofeno, antiinflamatório clássico, ensaiado para tuberculose (TB) foram, então, empregados. A niclosamida, originalmente, um anti-helmíntico, e uma flavona, a 3- hidroxiflavona, com diversas atividades, apresentam ação tripanomicida potencial e foram, também, utilizados, mas sem resultados satisfatórios. Vale ressaltar que doença de Chagas, malária e TB se constituem em doenças de populações negligenciadas, que representam problemas graves de saúde pública e, dessa forma, seriam alternativas importantes como modelos para uma plataforma de sistemas inteligentes com esse objetivo. Obtiveram-se dendrons, comoderivado triazólico de trometamol e o derivado de Bis-MPA, ácido 2,2- Bis(hidroximetil)propiônico. Os compostos sintetizados foram analisados por RMN de 1H e de 13C, infravermelho e, apenas um deles, por espectrometria de massas. A síntese do dendron triazólico derivado do trometamol mostrou-se relativamente promissora, e aquela correspondente ao dendron derivado de BisMP foi bem-sucedida. O acoplamento do ibuprofeno à cistamina gerou o respectivo pró-fármaco. Além disso, a primaquina foi funcionalizada com sucesso, um passo que antecede sua ligação à cistamina e obtenção do pró- fármaco correspondente. Como perspectivas, os pró-fármacos serão dendronizados e estes e os intermediários serão submetidos aos testes biológicos in vitro, para se avaliar a atividade contra malária, Chagas, para os derivados de primaquina, e a atividade tuberculostática, para o derivado de ibuprofeno. Adicionalmente, testes de liberação deverão ser utilizados para se comprovar o efeito auto-imolativo proposto.