Estudo clínico, histológico e molecular de pacientes com miopatias distal e miofibrilar

• Autor(a) principal: Silva, André Macedo Serafim da
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-24112022-130110/
• topic: Deminopatia; Desmin; Desmina; Distal myopathies; Miopatia miofibrilar; Miopatia vacuolar; Miopatias distais; Myofibrillar myopathy; Vacuolar myopathy; Vacuolar myopathy desminopathy

As miopatias distais (MD) são um grupo heterogêneo de doenças musculares com predomínio de fraqueza nas extremidades distais, enquanto as miopatias miofibrilares (MMF) são doenças musculares esqueléticas e cardíacas com agregados proteicos do disco Z e desarranjo miofibrilar. Ambas as condições podem apresentar fraqueza distal predominante e demonstrar uma histologia vacuolar associada, levando a certa sobreposição fenotípica. Este estudo visa identificar pacientes diagnosticados com MD e MMF, com o objetivo de caracterizá-los sob os aspectos clínicos, histológicos e moleculares e comparar os diferentes subtipos dessas miopatias. Trata-se de um estudo observacional retrospectivo com pacientes identificados no ambulatório do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo com diagnóstico histológico de miopatia miofibrilar e diagnóstico clínico de miopatia distal. Os pacientes foram avaliados clinicamente após convite e consentimento informado. Biópsias musculares foram revisadas e analisadas quanto à desorganização de miofibrilas, presença de vacuolização e acúmulo de produtos de degradação proteica intracitoplasmático. Pacientes sem diagnóstico molecular foram submetidos ao sequenciamento de nova geração utilizando um painel customizado, com cobertura para os seguintes genes: DES, CRYAB, MYOT, LDB3, FLNC, TIA1, MYH7, GNE, BAG3, DNAJB6, TTN, PLEC, FHL1, LMNA. Aqueles pacientes com resultados negativos ou inconclusivos foram submetidos ao sequenciamento completo do exoma. Foram incluídos 34 pacientes (23 famílias) com MMF e 20 pacientes (19 famílias) com MD. Entre as famílias com MMF, as variantes em DES foram a principal causa (n=8), seguidas por TTN (n=4), FHL1 (n=3), FLNC (n=2), BAG3 (n=2), MYOT (n=1) e HNRNPA2B1 (n=1). Entre as famílias com MD, DYSF (n=6) e GNE (n=4) foram os genes mais frequentes, seguidos por MYH7 (n=2), NEB (n=2), TTN (n=1), ANO5 (n=1), RYR1 (n=1) e DNM2 (n=1). A gravidade do comprometimento motor ocorreu em proporção parecida entre a miopatia distal e a miopatia miofibrilar, sendo mais acentuado nos pacientes com variantes nos genes BAG3, FHL1, MYH7 e GNE. As miopatias miofibrilares apresentaram maior proporção e gravidade de comprometimento cardiorrespiratório. A miopatia por DES foi relacionada à maior frequência de cardiopatias. Variantes na TTN foram associadas a diferentes fenótipos e presença de insuficiência respiratória e cardiopatia. A miopatia por BAG3 se apresentou de forma precoce, com contraturas axiais e comprometimento cardiorespiratório. Os pacientes com FHL1 apresentaram miopatia do corpo redutor na infância, histologia inflamatória e um fenótipo escapuloperoneal entre as mulheres portadoras. Observamos o fenótipo clássico de Miyoshi na disferlinopatia e na anoctaminopatia. A miopatia por GNE, por sua vez, apresentou-se com envolvimento dos músculos tibiais anteriores. Alguns genes relacionados a miopatias congênitas também foram causadores de MD (TTN, RYR1, DNM2) e foram inicialmente diagnosticados como neuropatia hereditária, devido precocidade dos achados e deformidades distais. MD e MMF compreendem grupos heterogêneos, mas suas características fenotípicas permitem a relativa categorização em subgrupos. Reconhecer essas miopatias é importante devido à sua gravidade potencial, complicações cardíacas precoces e insuficiência respiratória, que pode levar à morte evitável