Avaliação clínica, neuropsicológica e neurofisiológica de pacientes com deficiência intelectual associado ao IMPA1 (MRT59)

• Autor(a) principal: Pêssoa, André Luiz Santos
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-28102021-132302/
• topic: Deficiência intelectual/genética; Dependência funcional; Electroencephalography; Eletroencefalografia; Functional dependence; Inositol; Inositol; Intellectual disability; Neuropsychological tests; Testes neuropsicológicos

INTRODUÇÃO: As bases genéticas da Deficiência Intelectual (DI) são extremamente heterogêneas, sendo as causas cromossômicas as mais comuns. Dentre as possíveis etiologias muitas são monogênicas. Cerca de 60% dos casos de DI de etiologia genética permanecem sem diagnóstico esclarecido. Em um estudo de prospecção de campo feito no interior do nordeste em áreas com elevada taxa de consanguinidade, identificamos uma grande família consanguínea com 9 adultos afetados descendendo de 4 casais de primos de primeiro grau, que apresentavam deficiência intelectual associada a alterações comportamentais do tipo comportamento paranoide e agressividade, sem alterações dismorfológicas. Nesta família foi evidenciada por meio de sequenciamento de última geração, variante em homozigose do tipo frame shift (c.489_493dupGGGCT) no gene Inositol Monofosfatase 1 (IMPA1), causando uma doença não descrita anteriormente na literatura científica. O produto do IMPA1, a enzima inositol monofosfatase 1, é responsável pelo passo final da biotransformação do trifosfato de inositol e diacilglicerol, dois segundos mensageiros. Adicionalmente, IMPA1 é o principal alvo do lítio, uma droga muito importante para o tratamento do Transtorno Bipolar. Apesar dos estudos prévios que demonstravam as alterações clínicas em modelos animais, não havia descrição na literatura do fenótipo clínico assim como dos mecanismos neurofisiológicos associados a esta mutação. Após a descrição, a condição recebeu a denominação de Retardo Mental Autossômico Recessivo 59 (MRT59) MÉTODOS: Para traçar o perfil cognitivo e o quociente de inteligência (QI) dos pacientes, realizamos avaliação neuropsicológica com o uso do instrumento Weschler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI), com grupo controle de familiares portadores e não portadores de variante patogênica no IMPA1. Para avaliação do grau de deficiência e dependências de terceiros, aplicamos o instrumento Medida de Independência Funcional (MIF) com foco no domínio cognitivo da análise. Para avaliação das comorbidades psiquiátricas psicóticas utilizamos o instrumento Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-5.0, versão em português) nos afetados e familiares. Avaliação neurofisiológica foi feita por meio de registros de EEG em estado de repouso com olhos abertos e olhos fechados, e medidas de EEG quantitativas com potência média e variabilidade da banda de frequência. CONCLUSÃO: A avaliação neuropsicológica demonstrou que todos os afetados têm diagnóstico de deficiência intelectual moderada com variação de QI total (QIT4) de 40 a 44, com acometimento homogêneo tanto de funções verbais como executivas, com diferença estatística bastante significativa em relação aos controles familiares. Na aplicação dos itens do domínio cognitivo da MIF, observamos que todos os afetados necessitam de auxílio de terceiros com necessidade de máxima assistência, que os classifica como deficientes graves. Na análise das comorbidades psiquiátricas com o MINI-6.0 não observamos relação estatística entre o genótipo e a presença de sintomas psicóticos. Medidas quantitativas de EEG, incluindo potência média, frequência dominante e variabilidade de frequência dominante, foram investigadas para associações alélicas, usando teste de associação multivariada baseada em família usando equações de estimação generalizadas. Descobrimos que a perda de função em IMPA1 estava associada a decréscimos relativos na potência da banda teta frontal, bem como variabilidade da banda alfa alterada sem especificidade regional durante a condição de olhos abertos. Para a condição de olhos fechados, houve variabilidade da frequência teta dominante alterada nas regiões central e parietal