Contribuição das variantes missense e não codificantes dos gener BRCA1/2 para a predisposição hereditária e resposta ao tratamento dos cânceres de mama e ovário

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, Elizabeth Santana dos
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-19012021-130303/
Resumo: O câncer de mama e de ovário são atualmente definidos de acordo com as principais vias envolvidas na tumorigênese. Nos cânceres de mama/ovário hereditários (HBOC), os tumores com variantes patogênicas (PV) BRCA1/2 apresentam comprometimento na via de reparo do DNA por recombinação homóloga (HR). Por muitos anos, as variantes patogênicas dos genes BRCA1/2 foram pesquisadas apenas no DNA germinativo. Atualmente, essas informações são igualmente pesquisadas no tumor com o intuito de personalizar o tratamento. Porém, a razão da inativação desta via permanece incerta na maioria dos casos, mesmo na presença instabilidade genética confirmada por diferentes assinaturas. Oss estudos indicam que variantes patogênicas que inativam aproteína pode não ser o único mecanismo da disfunção da RH. Nesse contexto, o principal objetivo desta tese é identificar mecanismos alternativos de inativação da RH para melhorar: aconselhamento genético e otimizar a resposta terapêutica. Para esse fim, buscamos contribuir para a classificação de variantes BRCA1/2 não codificantes e e variantes missense de significado incertoe pesquisamos novos biomarcadores de resposta terapêutica aos agentes que danificam o DNA em outros genes da RH. Identificamos variantes germinativas nos principais elementos reguladores da transcrição do BRCA1 e BRCA2 e demonstramos que parte delas eram funcionalmente ativas e apresentavam argumentos adicionais sugerindo patogenicidade. Exploramos também as características moleculares de tumores da mama e do ovário de portadores da variantes BRCA1 e observamos um predomínio da perda do alelo selvagem no grupo de tumores com variantes patogênicas. Frente a este achado, propusemos incorporar as informações da LOH no modelo multifatorial para a classificação das variantes BRCA1. Finalmente, descrevemos mecanismos alternativos de inativação da recombinação homóloga em uma população de pacientes com câncer de ovário que apresentaram ótima resposta à quimioterapia à base de platina, incluindo hipermetilação do promotor BRCA1 emutações em outros genes da via
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spelling Contribuição das variantes missense e não codificantes dos gener BRCA1/2 para a predisposição hereditária e resposta ao tratamento dos cânceres de mama e ovárioContribution of the missense and non-coding BRCA1/2 variants for the hereditary predisposition and response to treatment of breast and ovarian cancersBRCA1BRCA1/2 variant of uncertain significanceBRCA2Breast cancerCâncer de mamaCâncer de ovárioGenes BRCA1Genes BRCA2Homologous recombinationNon-coding variantsOvarian neoplasmRecombinação homólogaVariantes BRCA1/2 de significado incertoVariantes não codificantesO câncer de mama e de ovário são atualmente definidos de acordo com as principais vias envolvidas na tumorigênese. Nos cânceres de mama/ovário hereditários (HBOC), os tumores com variantes patogênicas (PV) BRCA1/2 apresentam comprometimento na via de reparo do DNA por recombinação homóloga (HR). Por muitos anos, as variantes patogênicas dos genes BRCA1/2 foram pesquisadas apenas no DNA germinativo. Atualmente, essas informações são igualmente pesquisadas no tumor com o intuito de personalizar o tratamento. Porém, a razão da inativação desta via permanece incerta na maioria dos casos, mesmo na presença instabilidade genética confirmada por diferentes assinaturas. Oss estudos indicam que variantes patogênicas que inativam aproteína pode não ser o único mecanismo da disfunção da RH. Nesse contexto, o principal objetivo desta tese é identificar mecanismos alternativos de inativação da RH para melhorar: aconselhamento genético e otimizar a resposta terapêutica. Para esse fim, buscamos contribuir para a classificação de variantes BRCA1/2 não codificantes e e variantes missense de significado incertoe pesquisamos novos biomarcadores de resposta terapêutica aos agentes que danificam o DNA em outros genes da RH. Identificamos variantes germinativas nos principais elementos reguladores da transcrição do BRCA1 e BRCA2 e demonstramos que parte delas eram funcionalmente ativas e apresentavam argumentos adicionais sugerindo patogenicidade. Exploramos também as características moleculares de tumores da mama e do ovário de portadores da variantes BRCA1 e observamos um predomínio da perda do alelo selvagem no grupo de tumores com variantes patogênicas. Frente a este achado, propusemos incorporar as informações da LOH no modelo multifatorial para a classificação das variantes BRCA1. Finalmente, descrevemos mecanismos alternativos de inativação da recombinação homóloga em uma população de pacientes com câncer de ovário que apresentaram ótima resposta à quimioterapia à base de platina, incluindo hipermetilação do promotor BRCA1 emutações em outros genes da viaOvarian and breast cancers are currently defined by the main pathways involved in the tumorigenesis. In hereditary breast/ovarian cancers (HBOC), tumors with BRCA1/2 pathogenic variants (PV) present an impairment of DNA repair by homologous recombination (HR). For many years, BRCA1/2 PV were only searched on germline DNA. Currently, this information is also searched at tumor level to personalize treatment. Even so, the reason of the inactivation of this pathway remains uncertain for most cases, even in the presence of HR deficient signature. Gathered evidence indicates that protein inactivating PV may not be the only mechanism of HR dysfunction. In this context, the main objective of this thesis is to identify alternative mechanisms of HR inactivation to improve both: genetic counseling and therapeutic response. For this purpose, we have attempted to contribute to non-coding and missense (other than premature stop codon) BRCA1/2 variant classification and searched for new biomarkers of therapeutic response to DNA damage agents in other HR genes. We identified germline variants in key transcriptional regulatory elements of BRCA1 and BRCA2, and demonstrated that part of them were functionally active and had additional arguments suggesting pathogenicity. We also explored molecular features of breast and ovarian tumors from BRCA1 variant carriers and observed a predominance of loss of the wild-type allele. Conforming to this evidence, we propose to incorporate LOH information, into the multifactorial model for BRCA1 variant classification. Finally, besides the enrichment of BRCA1/2 germline and somatic PV, we described alternative mechanisms of HR inactivation in a OC population presenting optimal response to platinum-based chemotherapy, including BRCA1 promoter hypermethylation and also mutations in other genes of HR pathwayBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFolgueira, Maria Aparecida Azevedo KoikeSantos, Elizabeth Santana dos2020-02-03info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-19012021-130303/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2021-02-02T14:48:02Zoai:teses.usp.br:tde-19012021-130303Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212021-02-02T14:48:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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