Busca por ligantes às variantes européias da oncoproteína E6 do papilomavírus humano tipo 16

• Autor(a) principal: Silva, Gabriel Monteiro da
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-02082024-091618/
• topic: Câncer cervical; Cervical cancer; Descoberta de fármacos; Drug discovery; E6; E6; Human papillomavirus; Papilomavírus humano

O câncer cervical afeta milhões de mulheres anualmente, com distribuição global. A imensa maioria dos casos são relacionados à infecção prévia pelo Papilomavírus Humano (HPV). HPVs são vírus de DNA cujo potencial oncogênico está intimamente associado à ação da oncoproteína E6, codificada no início do ciclo viral com o objetivo de estimular a proliferação celular. E6 possui papel vital na progressão das lesões e eventual desenvolvimento do quadro neoplásico, por ser capaz de ligar-se a alvos moleculares relevantes nas células hospedeiras e desativar mecanismos de supressão de tumor, como a proteína p53. Substituições pontuais de nucleotídeos (SNPs) são encontradas em diferentes variantes de HPV. Estudos recentes demonstraram que variantes com mutações específicas na região do genoma responsável pela codificação da oncoproteína E6 provocam infecções com potencial oncogênico elevado, destacando a importância desta oncoproteína na oncogênese mediada por HPV e transformando-a em um alvo molecular promissor para a busca de alternativas terapêuticas não-invasivas para o tratamento da infecção e prevenção do câncer cervical. Apesar da existência de uma vacina multivalente de alta eficácia na prevenção do HPV, sua adesão ainda é baixa em países em desenvolvimento, e a vacina não possuí eficácia para pacientes já infectados pelo vírus. Este estudo interidisciplinar teve como objetivo empregar metodologias computacionais, como triagem virtual, predição de propriedades físico-químicas e planejamento racional de fármacos para identificar e caracterizar compostos com potencial atividade de ligação à oncoproteína E6 do HPV tipo 16 e de suas respectivas variantes européias, visando bloquear a sua atividade oncogênica e interromper prematuramente o ciclo viral, prevenindo a progressão das lesões. Os compostos selecionados ao longo deste projeto são excelentes candidatos para futuros ensaios clássicos de triagem, e reiteram o enorme potencial da utilização de técnicas computacionais para a descoberta e caracterização de fármacos.