Marcadores farmacogenéticos baseados em dados genômicos de uma coorte de idosos da cidade de São Paulo e o panorama da farmacogenômica no Brasil

• Autor(a) principal: Nasciben, Luciana Bertholim
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/6/6141/tde-11102022-143105/
• topic: Admixture; Farmacogenética; Miscigenação; Next-Generation Sequencing; Pharmacogenetics; Sequenciamento Completo do Genoma; Sequenciamento de Nova Geração; Whole-Genome-Sequencing

A medicina de precisão trata-se de uma área tem avançado rapidamente nos últimos anos, juntamente com o desenvolvimento de novas tecnologias de diagnóstico e tratamento, levando à minimização de efeitos colaterais relacionados ao tratamento melhoras nos resultados clínicos de forma geral. A pesquisa em farmacogenômica (PGx) desempenha um importante papel na área da medicina de precisão, ao investigar as variantes genéticas que modulam a resposta a fármacos, por meio de alterações em sua farmacocinética (PK) ou farmacodinâmica (PD). A distribuição de variantes de farmacogenes difere consideravelmente entre as populações e o sequenciamento genético completo em populações diversas (WGS, do inglês whole-genome sequencing) desempenha um papel importante como uma abordagem de sequenciamento abrangente para detectar variantes comuns e raras. Objetivo: Os objetivos gerais foram: i) verificar o panorama dos estudos brasileiros na área da PGx, em termos de metodologia de estudo e oportunidades potenciais na área de pesquisa no Brasil, e ii) avaliar a frequência de marcadores farmacogenéticos em idosos da cidade de São Paulo e avaliar a proporção de indivíduos potencialmente em alto risco de interações farmacogenéticas no ano de 2010. Métodos: Na primeira parte do trabalho, foi realizada uma revisão sistemática que buscou estudos brasileiros na área da PGx que analisaram a associação entre fármaco(s) e gene(s) que apresentam interesse especial na área da farmacogenética (VIPs, do inglês Very Important Pharmacogenes); foram incluídos 97 estudos para análise do texto completo. Na segunda parte do trabalho, a ferramenta Stargazer foi utilizada para identificar star alleles de 38 farmacogenes, utilizando o banco de dados de WGS de 1.171 indivíduos não-relacionado do estudo SABE (Estudo de Saúde, Bem-Estar e Envelhecimento). Resultados: Na revisão da literatura, 32 dos 65 VIPs foram analisados por estudos de associação na população brasileira. Noventa e seis eram estudos de genes candidatos e um era GWAS (do inglês, genome-wide association study). Agentes antitrombóticos, fármacos que atuam no sistema nervoso e no sistema cardiovascular foram as classes mais estudadas. Em geral, 68% eram estudos observacionais e 24% eram ensaios clínicos. A análise dos marcadores farmacogenéticos na coorte SABE mostrou que 352 haplótipos ou star alleles únicos foram observados em todos os 38 farmacogenes avaliados. Destes, 255 apresentaram frequência < 0,05 e 199 apresentaram frequência < 0,01; 70,1% dos star alleles foram classificados como tendo perda ou diminuição de função, ou função desconhecida. Para os onze farmacogenes com alto nível de evidência de interação com medicamentos (1A) segundo o Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC, do inglês Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), verificou-se que mais de 99% dos indivíduos carregavam pelo menos um genótipo de alto risco. Segundo o registro de medicamentos da coorte, 22,5% dos indivíduos que utilizavam um medicamento com nível de evidência do 1A (CPIC) estavam potencialmente em risco de uma interação farmacogenética por possuírem um fenótipo predito que interage com o medicamento em uso. Conclusão: Populações miscigenadas ainda estão sub-representadas em grandes estudos genômicos, e este projeto pode contribuir com dados adicionais de para PGx na população brasileira.