Investigação do papel dos microRNAs que têm como alvo genes associados à etiopatogenia da cistinúria e suas implicações clínicas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ayres, Daniel Cernach
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5153/tde-09102024-155117/
Resumo: Introdução: Cistinúria é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela falha do túbulo proximal em reabsorver a cistina filtrada pelo glomérulo. Os genes SLC3A1 e SLC7A9, são os principais genes responsáveis pelo transporte de cistina pelos túbulos, e foram os primeiros genes associados a cistinúria, através de mutações encontrada nos mesmos. Além destes dois importantes genes, o gene PBX1 recentemente também foi correlacionado com a cistinúria. Mesmo considerando os grandes avanços das pesquisas científicas e tecnológicas, a cistinúria ainda se apresenta como patologia heterogênea e de comportamento variável, características que a tornam muito limitada em relação a capacidade de previsibilidade de evolução da doença e, consequentemente, as decisões de tratamento e seguimento dos pacientes. Embora as mutações genéticas na cistinúria estejam relativamente bem estabelecidas, o desenvolvimento de métodos diagnósticos, prognósticos e terapêuticos ainda são considerados verdadeiros desafios e com benefícios limitados. O estudo de possíveis miRNAs que controlam essa importante cascata poderá permitir a descoberta de novos marcadores moleculares relacionados ao comportamento da cistinúria. Objetivos: Caracterizar o perfil de expressão de microRNA em pacientes com cistinúria correlacionando com fatores relacionados ao quadro clinico. Material e métodos: O grupo de estudo foi composto por 16 pacientes diagnosticados com cistinúria. O grupo controle foi composto por 10 amostras de sangue de indivíduos saudáveis, que comprovadamente não possuíam litíase renal. Foram selecionados 8 microRNAs: miR-29a, miR-29b, miR-29c, miR-1207, miR-10a, miR-3658, miR-141, miR-200a. Análise dos 8 microRNAs foi realizado por PCR quantitativo em tempo real. Resultados: Dos 8 microRNAs estudados todos estavam subexpressos nos pacientes com cistinúria quando comparadas ao grupo controle. Porém somente o miR-10a, 141, 200a e 3658 apresentaram-se subexpressos em relação ao grupo controle com diferença estatística significante. Quando estudamos a relação entre a expressão do microRNA e a excreção de cistina não houve diferença estatística significante em nenhum microRNA avaliado. Porém, em relação ao número de cirurgias houve diferença estatística significativa nos microRNAs 10a, 141 e 200a e quanto a função renal houve diferença estatística para o microRNA 10a. O miR 29a e 29c demonstraram relação estatisticamente significante com diagnóstico da doença em idade mais precoce. Conclusões: Entre os microRNAs avaliados encontramos que os microRNAs 10a, 141, 200a e 3658 foram significativamente subexpressos nos pacientes com cistinúria comparado ao grupo controle. A associação da expressão dos microRNAs avaliados com prognostico e severidade do quadro clínico demonstrou que houve diferença significativa considerando a função renal para o microRNA 10a e no número de cirurgias para o microRNA10a, 141 e 200a
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spelling Investigação do papel dos microRNAs que têm como alvo genes associados à etiopatogenia da cistinúria e suas implicações clínicasInvestigation of the role of microRNAs that target genes associated with the etiopathogenesis of cystinuria and their clinical implicationsBiomarcadorBiomarkerCistinúriaCystinuriaFisiopatologiaMicroRNAMicroRNAPathophysiologyIntrodução: Cistinúria é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela falha do túbulo proximal em reabsorver a cistina filtrada pelo glomérulo. Os genes SLC3A1 e SLC7A9, são os principais genes responsáveis pelo transporte de cistina pelos túbulos, e foram os primeiros genes associados a cistinúria, através de mutações encontrada nos mesmos. Além destes dois importantes genes, o gene PBX1 recentemente também foi correlacionado com a cistinúria. Mesmo considerando os grandes avanços das pesquisas científicas e tecnológicas, a cistinúria ainda se apresenta como patologia heterogênea e de comportamento variável, características que a tornam muito limitada em relação a capacidade de previsibilidade de evolução da doença e, consequentemente, as decisões de tratamento e seguimento dos pacientes. Embora as mutações genéticas na cistinúria estejam relativamente bem estabelecidas, o desenvolvimento de métodos diagnósticos, prognósticos e terapêuticos ainda são considerados verdadeiros desafios e com benefícios limitados. O estudo de possíveis miRNAs que controlam essa importante cascata poderá permitir a descoberta de novos marcadores moleculares relacionados ao comportamento da cistinúria. Objetivos: Caracterizar o perfil de expressão de microRNA em pacientes com cistinúria correlacionando com fatores relacionados ao quadro clinico. Material e métodos: O grupo de estudo foi composto por 16 pacientes diagnosticados com cistinúria. O grupo controle foi composto por 10 amostras de sangue de indivíduos saudáveis, que comprovadamente não possuíam litíase renal. Foram selecionados 8 microRNAs: miR-29a, miR-29b, miR-29c, miR-1207, miR-10a, miR-3658, miR-141, miR-200a. Análise dos 8 microRNAs foi realizado por PCR quantitativo em tempo real. Resultados: Dos 8 microRNAs estudados todos estavam subexpressos nos pacientes com cistinúria quando comparadas ao grupo controle. Porém somente o miR-10a, 141, 200a e 3658 apresentaram-se subexpressos em relação ao grupo controle com diferença estatística significante. Quando estudamos a relação entre a expressão do microRNA e a excreção de cistina não houve diferença estatística significante em nenhum microRNA avaliado. Porém, em relação ao número de cirurgias houve diferença estatística significativa nos microRNAs 10a, 141 e 200a e quanto a função renal houve diferença estatística para o microRNA 10a. O miR 29a e 29c demonstraram relação estatisticamente significante com diagnóstico da doença em idade mais precoce. Conclusões: Entre os microRNAs avaliados encontramos que os microRNAs 10a, 141, 200a e 3658 foram significativamente subexpressos nos pacientes com cistinúria comparado ao grupo controle. A associação da expressão dos microRNAs avaliados com prognostico e severidade do quadro clínico demonstrou que houve diferença significativa considerando a função renal para o microRNA 10a e no número de cirurgias para o microRNA10a, 141 e 200aIntroduction: Cystinuria is an autosomal recessive disease characterized by failure of the proximal tubule to reabsorb cystine filtered by the glomerulus. The SLC3A1 and SLC7A9 genes are the main genes responsible for cystine transport through the tubules. They were the first genes described for causing cystinuria through mutations found in them. In addition to these two important genes, the PBX gene has recently also been correlated with cystinuria. Even considering the great advances in scientific and technological research, cystinuria still presents itself as a heterogeneous pathology with variable behavior. These characteristics make it very limited in terms of the ability to predict the evolution of the disease and, consequently, treatment and follow-up decisions of patients. Although the genetic mutation in cystinuria is relatively well established, the development of diagnostic, prognostic, and therapeutic methods are still considered real challenges and with limited benefits. Objectives: To characterize the microRNA expression profile in patients with cystinuria, correlating it with factors related to the clinical implication. Material and Methods: The study group consisted of 16 patients diagnosed with cystinuria, and the control group consisted of 10 blood samples from healthy individual, who were proven not to have renal lithiasis. Eight microRNAs were selected for analysis: miR-29a, miR-29b, miR-29c, miR-1207, miR-10a, miR-3658, miR-141-, miR-200a. The Analysis of 8 microRNAs was performed using quantitative real-time PCR. Results: all 8 of the microRNAs studied were underexpressed in patients with cystinuria compared to the control group. However, only HAS-miR 10a, 141, 200a, and 3658 showed a statistically significant difference. When we studied the relationship between microRNA expression and cystine excretion, there was no statistically significant difference in any microRNA evaluated. However, in relation to both the number of surgeries and renal function, there was a statistically significant difference in microRNAs 10a 141 and 200a for the number of surgeries and 10a for renal function. The miR 29a and 29c showed a statistically significant relationship with disease diagnosis at an earlier age. Conclusions: We demonstrated a pattern of underexpression of microRNAs in patients with cystinuria. The microRNA 10, 141, 200 showed differences in expressions associated with the number of urological procedures performed. Lower levels of microRNA 10a were associated with better renal function in patients with cystinuria compared to the control group and the miR 29a and 29c showed a statistically significant relationship with disease diagnosis occurring at a younger ageBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPMazzucchi, EduardoAyres, Daniel Cernach2024-07-10info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5153/tde-09102024-155117/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2024-10-30T19:17:02Zoai:teses.usp.br:tde-09102024-155117Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212024-10-30T19:17:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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