Avaliação da biodisponibilidade de uma nova formulação de micofenolato mofetil e de um método para sua monitorização terapêutica

• Autor(a) principal: Romano, Paschoalina
• Data de Publicação: 2007
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-31052007-144814/
• topic: Ácido micofenólico; Biological availability; Disponibilidade biológica; Drug monitoring; Equivalência terapêutica; Farmacocinética; Immunoenzyme techniques.; Kidney transplantation; Monitoramento de medicamentos; Mycophenolic acid; Pharmacokinetics; Therapeutic equivalence; Transplante de rim e técnicas imunoenzimáticas

O Micofenolato Mofetil (MMF) é amplamente utilizado em transplantes de órgãos sólidos e tem como seu metabólito ativo o ácido micofenólico (MPA). A alta variabilidade intra e interindividual dos níveis plasmáticos de MPA em pacientes transplantados renais que recebem a mesma dose de MMF, a combinação com diferentes imunossupressores que afetam seu metabolismo e a oscilação destes níveis com o tempo decorrido após o transplante justificam a sua monitorização. Pequenas mudanças na dose de MMF podem comprometer a eficácia terapêutica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética de duas formulações de MMF. Estudouse um ensaio para a dosagem de ácido micofenólico (MPA) plasmático (EMIT® 2000, Dade Behring) e a seguir, a biodisponibilidade da nova formulação de MMF disponibilizada por Strides Arcolab (MMF-SA), comparativamente ao CellCept® em pacientes transplantados renais estáveis. A metodologia de imunoensaio enzimático (EMIT) apresenta resultados relativamente mais elevados em relação à cromatografia líquida de alta resolução, devido à reação cruzada do metabólito acil glucoronídeo de MPA (AcMPAG) com o anticorpo presente no reagente. O método é capaz de detectar não só o MPA, mas também o seu metabólito ativo AcMPAG, o que pode representar uma vantagem. Comparamos o método EMIT com cromatografia líquida de alta resolução acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) e obtivemos r2 = 0,9612. O método apresentou: sensibilidade analítica de 0,02 ± 0,0016ug/mL; limite de detecção de 0,01 ± 0,0015ug/mL; linearidade de 14,58 ± 0,3300ug/mL; coeficientes de variação, intraensaio de 2,14% - 5,09% e interensaio de 4,18% - 5,02%. A estabilidade da amostra foi de 90 dias em temperatura de -20°C. Concluiu-se que a metodologia EMIT para dosagem de MPA é de fácil execução e apresenta boa precisão analítica. Participaram do estudo de biodisponibilidade, vinte e quatro pacientes adultos, transplantados renais, que já recebiam o CellCept® em combinação com Tacrolimus (n = 14), ciclosporina (n= 7) ou sem inibidores de calcineurina (n=3). Todos recebiam prednisona. As duas drogas foram administradas em esquema cruzado, com intervalo de uma semana entre as farmacocinéticas. Neste intervalo, os pacientes continuaram recebendo CellCept®. Foram analisadas as curvas farmacocinéticas de 12 horas para cada uma das duas formulações, nas mesmas doses equimolares. As médias ± SE das medidas de concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva (AUC), para CellCept®, não foram estatisticamente diferentes das médias ± SE para MMF-SA (11,29 ± 1,35ug/mL versus 11,05 ± 1,08ug/mL e 49,11 ± 5,15ug.h/mL versus 47,59 ± 3,99 ug.h/mL), respectivamente. Da mesma forma, o intervalo de confiança 90% de MMF-SA / CellCept® para Cmax (93,57% - 121,73%) e para AUC 0-12h (93,75% - 108,90%) ficaram dentro do intervalo de bioequivalência (80% - 125%). Concluímos que CellCept® pode ser substituído com segurança pela formulação MMF-SA genérica em pacientes transplantados renais estáveis.