Síntese de peptídeo modificado contendo grupo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído

• Autor(a) principal: Lima, Milena Moreira
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-05092013-135757/
• topic: "Click Chemistry"; "Click Chemistry"; 1,2,3-triazole group; 1,4-dissubstituído; 1,4-disubstituted; grupo 1,2,3-triazol; modified peptides; peptideomiméticos; peptídeos; peptídeos modificados; peptides; peptidomimetics

Peptídeos são biomoléculas que apresentam extensa variedade estrutural e funcional, atuando em diversos processos biológicos relevantes. Estas moléculas são amplamente utilizadas na terapêutica, constituindo, atualmente, um campo investigativo bastante promissor para o desenvolvimento de novos fármacos, especialmente no desenvolvimento de vacinas sintéticas. Os avanços científicos relacionados às técnicas de identificação, análise e purificação tem estimulado diversas pesquisas na busca por fármacos baseados em peptídeos, os quais podem ser obtidos a partir de fontes naturais ou por métodos químicos (em solução ou em fase sólida), enzimático ou combinação de ambos (semi-síntese) e via tecnologia do DNA recombinante. Entretanto, devido às limitações próprias dos peptídeos naturais, tais como, suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, torna-se necessária a síntese de peptídeos modificados. Como a função biológica de um peptídeo é definida por sua conformação estrutural, a inserção de modificação em uma estrutura peptídica deve ser capaz de manter ou estabilizar esta conformação estrutural. O desenvolvimento de novas e eficientes rotas de síntese de peptídeos modificados torna-se necessário para superar as limitações relacionadas à suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, afim de contribuir para novas estratégias terapêuticas, em especial no desenvolvimento de vacinas. Desta forma, a inserção de grupo 1,2,3-triazol tem fornecido propriedades físicoquímicas desejáveis no desenvolvimento de fármacos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um método de síntese de peptídeos contendo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído, como o peptídeo 1, o qual é constituído por dezesseis resíduos de treonina e um grupo 1,2,3-triazol 1-4-dissubstituído entre os resíduos Thr8 e Thr9 (NH2-(Thr)7-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído)-Thr-(Thr)7-OH). Adicionalmente, devido à semelhança com mucinas de T. cruzi, as quais apresentam rica composição em resíduos de treonina, 1 poderá ser empregado na preparação de peptideomiméticos destas mucinas e no desenvolvimento de vacinas relacionadas à processos infecciosos causados por T. cruzi. A preparação de 1 envolveu uma associação entre síntese de peptídeo em fase sólida e reações de ciclo-adição azido-alcino 1,3 dipolar catalisada por cobre (I) (CuAAC). Inicialmente, o método utilizado foi padronizado a partir da síntese do modelo dipeptídeo de treonina (8), cuja ligação peptídica foi substituída pelo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído (NHFmoc-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4 dissubstituído)-Thr-OH). A estratégia via CuAAC conduziu à obtenção do dipeptídeo modificado em excelente rendimento (98%) e permitiu estabelecer as condições a serem empregadas na obtenção do peptídeo mais complexo de cadeia longa 1. A reação de CuAAC gerou o peptídeo 1 com rendimento bruto satisfatório (70%). A obtenção de 1 foi confirmada pela análise de Ressonância Magnética Nuclear de próton (RMN 1H), a qual permitiu identificar a presença do grupo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído. Adicionalmente, análises posteriores por espectrometria de massas (ESI-MS) sugerem a obtenção do peptídeo 1.