Estudos dos mecanismos da associação entre níveis pressóricos e a via heme-heme oxigenase

• Autor(a) principal: Santos, Elisabete Alcantara dos
• Data de Publicação: 2001
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-02022007-123501/
• topic: Blood pressure; Citocromo P-450; Cytochrome P-450; Enzima epoxigenase; Farmacologia; Heme oxigenase; Heme oxygenase; Hipertensão arterial; Hypertension; Níveis pressóricos; Pharmacology; Pressão arterial; Ratos Wistar; Wistar rats

A heme oxigenase (HEOX) é uma enzima que converte o anel heme em quantidades equimolares de biliverdina, monóxido de carbono (CO) e Fe3+. Esta enzima tem um importante papel fisiológico, regulando os níveis de hemeproteínas e protegendo as células da agressão oxidativa do heme livre. A biliverdina é, subseqüentemente, transformada em bilirrubina que apresenta propriedades antioxidativas e o Fe3+ é seqüestrado pela ferritina. O CO ativa a guanilil ciclase, com resultante produção de 3?,5?-monofosfato de guanosina cíclico provocando relaxamento da musculatura lisa vascular. Em trabalho anterior, nós verificamos o efeito da inibição aguda da heme oxigenase com zinco protoporfirina (ZnPP IX) sobre a pressão arterial de ratos Wistar machos recebendo dietas hipossódica (0,15% de NaCl), normossódica (1,3% de NaCl) ou hipersódica (8% de NaCl) desde o desmame. Nos animais sob dieta hipersódica houve diminuição nos níveis pressóricos, enquanto que nos animais que recebiam dieta hipo e normossódica, ocorreu um aumento dos níveis pressóricos. A análise destes resultados mostrou a existência de uma correlação negativa entre a pressão arterial basal medida antes da injeção de ZnPP IX e o efeito deste tratamento sobre os níveis pressóricos. Esta correlação independeu do conteúdo de sal na dieta consumida pelos animais. Concluímos assim, que a resposta à inibição da HEOX é modulada pela pressão arterial basal. Recentemente, foi mostrado que a heme oxigenase é induzida por incrementos da pressão obtidos de maneiras diversas e que ao retornar os níveis pressóricos a valores basais esta indução da enzima é revertida. A estimulação da HEOX promove consumo de anel heme. O heme integra a estrutura molecular de enzimas importantes na regulação da pressão arterial, como por exemplo, guanilato ciclase, óxido nítrico sintase, hidroxilase e epóxigenase (enzimas pertencentes à família do citocromo P-450). Permitimo-nos conjecturar que a falta de heme repercute sobre a atuação destas enzimas, uma vez que o turnover destas enzimas é dependente de heme. O objetivo deste estudo foi confirmar em outros modelos de hipertensão arterial os achados anteriores e verificar se a enzima epoxigenase que metaboliza o ácido araquidônico formando compostos vasodilatadores, tais como EET e DiHTE, está envolvida na queda da pressão arterial dos animais sob dieta hipersódica. Neste estudo foi induzida hipertensão arterial crônica com angiotensina II (AII - 0,7 mg.kg-1.d-1, via minibomba osmótica durante 7 dias) ou com L?-nitro L-arginina metil ester (L-NAME ? 50 mg/L fornecido na água de beber ao longo de duas semanas) e hipertensão arterial aguda com fenilefrina (FE - 1 mg.kg-1.h-1 iv ). Hidralazina (15 mg.kg-1.dia-1 fornecido na água de beber durante 9 dias) e nitroprussiato de sódio (SNP - 7,7?g.kg-1.min-1 iv) foram utilizados para induzir diminuição crônica e aguda, respectivamente, da pressão arterial. A participação da via do citocromo P-450 no mecanismo de queda pressórica em resposta ao ZnPP IX nos animais sob dieta hipersódica (descrita no trabalho anterior), foi avaliada através da inibição desta via com clotrimazole (80 mg/kg/24 horas) em animais na vigência de sobrecarga de sal ou consumindo dieta normossódica. Grupos de ratos submetidos ao tratamento com AII, L-NAME, FE, SNP, hidralazina e clotrimazole foram submetidos ao teste de inibição da HEOX. A pressão arterial direta (artéria carótida) foi avaliada antes e após a administração de zinco protoporfirina IX (ZnPP IX ? 90 ?mol/kg ip) ou veículo (carbonato de sódio ? 0,15mmol/kg ip). Nós verificamos nos modelos de hipertensão arterial crônicos ou no modelo agudo um resultado similar ao encontrado no estudo anterior, ou seja, em resposta à inibição da heme oxigenase houve uma queda importante da pressão arterial. Nos animais submetidos a hipotensão arterial não houve modificação da pressão arterial em resposta à administração de ZnPP IX. Nos grupos de animais submetidos ao tratamento com clotrimazole não houve modificação da pressão arterial após administração de ZnPP IX. Em conclusão, pressão basal elevada modifica o efeito da inibição da heme oxigenase sobre os níveis pressóricos em comparação com pressão arterial basal normal ou reduzida. A via do citocromo P-450 parece estar envolvida na queda pressórica após inibição da heme oxigenase nos animais submetidos a tratamento crônico com dieta hipersódica, uma vez que nos animais tratados com clotrimazole não houve modificação pressórica após a inibição da heme oxigenase.