Farmacocinética-farmacodinâmica dos enantiômeros do carvedilol em voluntários sadios e em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo II

• Autor(a) principal: Nardotto, Glauco Henrique Balthazar
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-02102015-155057/
• topic: Carvedilol; Carvedilol; Chiral chromatography; Cromatografia quiral; CYP; CYP; Diabetes mellitus tipo 2; Enantiômeros; Farmacocinética populacional; Glibenclamida; Glibenclamide; Hidroxifenilcarvedilol; Hidroxyphenilcarvedilol; O-desmethylcarvedilol; O-desmetilcarvedilol; Population pharmacokinetics, Enantiomers; Type II diabetes mellitus

O carvedilol é um anti-hipertensivo disponível na clínica como mistura racêmica, sendo o (S)-(-)-carvedilol um bloqueador ? e ?1-adrenérgico e o (R)-(+)-carvedilol apenas ?1-adrenérgico. O carvedilol é metabolizado principalmente por glicuronidação e pelo CYP2D6 a hidroxifenilcarvedilol e pelo CYP2C9 a Odesmetilcarvedilol. O presente estudo avalia a disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol em voluntários sadios não comedicados (n=13) ou comedicados com dose única oral de glibenclamida (5 mg) e metformina (500 mg) (n=13) e em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (com bom controle glicêmico e em tratamento com glibenclamida 5 mg/8h e metformina 500 mg/8h; n=14), fenotipados como metabolizadores rápidos (n=26) ou lentos (n=1). Os voluntários e pacientes receberam dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico e amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24h após a administração. A frequência cardíaca foi avaliada na situação de exercício isométrico com o handgrip durante 2 min a 30% da contratilidade voluntária máxima e durante o repouso. Os enantiômeros do carvedilol e metabólitos foram analisados em plasma por LC-MS/MS empregando coluna Chirobiotic® V. O método foi linear no intervalo de 0,05 a 100; 0,05 a 10 e 0,02 a 10 ng/mL para os enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol, os desvios do estudo de precisão e exatidão foram inferiores a 15% e não foi observado efeito matriz. A farmacocinética avaliada por modelo não compartimental mostra acúmulo plasmático dos enantiômeros (R)-(+)-carvedilol, (R)-(+)-O-desmetilcarvedilol e (R)-(+)- hidroxifenilcarvedilol. A disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol não diferem entre os grupos de voluntários não comedicados e comedicados com dose única oral de glibenclamida e metformina. No entanto, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol [(R)- (+): 6,92 vs 10,40 vs 11,91 ng.h/mL e (S)-(-): 2,36 vs 4,26 vs 3,98 ng/h/mL] são menores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 quando comparados ao grupo de voluntários sadios não comedicados ou comedicados. Em compensação, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol [(R)-(+): 13,89 vs 6,60 vs 4,88 ng.h/mL e (S)-(-): 7,21 vs 1,50 vs 1,45 ng/h/mL] são maiores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2. Os parâmetros farmacocinéticos de um paciente metabolizador lento do CYP2D6, portador de diabetes mellitus tipo 2 e em tratamento com glibenclamida e metformina, permite inferir redução na formação de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol compensada pelo aumento na formação de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol. Logo, a disposição cinética de ambos os enantiômeros do carvedilol sob a forma inalterada não difere entre metabolizadores rápidos e lentos do CYP2D6. O modelo não linear de efeitos mistos para a análise da disposição cinética e metabolismo populacional dos enantiômeros do carvedilol foi desenvolvido no NONMEM v.7.2 é preciso e possui capacidade preditiva adequada avaliada por métodos visuais do ajuste do modelo aos dados e ii bootstrap. Os valores de biodisponibilidade estimados pelo modelo para os enantiômeros (S)-(-) e (R)-(+)-carvedilol, respectivamente 16,43 e 25,4%, não diferem entre voluntários sadios e pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 em tratamento com glibenclamida e metformina. Os valores de clearance pelo CYP2D6 estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 1,65 vs 7,28 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 2,69 vs 13,7 L/h. Em relação ao clearance pelo CYP2C9, os valores estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 16,2 vs 7,71 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 25,6 vs 10,5 L/h. Os valores de clearance por outras vias metabólicas são maiores para o (S)-(-)- carvedilol do que para o (R)-(+)-carvedilol (28,2 vs 4,86 L/h) e não diferem entre voluntários sadios e pacientes. Os valores de clearance total de ambos os enantiômeros do carvedilol não diferem entre os voluntários sadios e os pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 [(S)-(-): 46,05 vs 43,19 L/h e (R)-(+): 33,15 vs 29,06 L/h], considerando que os menores clearances do CYP2C9 são compensados por maiores clearances do CYP2D6. A variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com o handgrip após a administração de dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico não mostra relação com as concentrações plasmáticas do (S)-(-)-carvedilol.