Avaliação das consequências comportamentais da administração de um inibidor da via do TLR4 no córtex pré-frontal medial após exposição ao estresse e possível envolvimento do sistema endocanabinoide

• Autor(a) principal: Souza Junior, Fábio José Coelho de
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10112023-160939/
• topic: Ansiolítico; Antidepressant; Antidepressivo; Anxiolytic; Endocannabinoid system; Estresse; Neuroimmune; Neuroimune; Sistema endocanabinoide; Stress; TAK-242; TAK-242; TLR4; TLR4

O estresse é definido como qualquer estímulo que apresente um desequilíbrio à homeostasia, sendo uma ameaça real ou percebida ao bem-estar de um organismo. Disfunções do sistema imunológico podem ser desencadeadas devido à exposição ao estresse, tendo a participação de diversos mediadores inflamatórios, incluindo enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), o fator nuclear kappa B (NFκB), e o receptor do tipo toll-4 (TLR4), em áreas encefálicas, como o córtex pré-frontal medial (CPFm). O receptor TLR4, presente em células do sistema imune inato, como macrófagos e micróglia, parece estar envolvido no fenótipo pró-inflamatório após estresse, particularmente no CPF. Entretanto, seu envolvimento local no CPFm para modulação da resposta comportamental frente ao estresse ainda precisa ser elucidado. Além disso, outro sistema que sofre influência do estresse, presente tanto no sistema nervoso central quanto em células do sistema imune, é o sistema endocanabinoide (eCB). Tendo em vista os mecanismos fisiopatológicos ocasionados pelo estresse, o objetivo do projeto é avaliar o envolvimento da via do receptor TLR4 no CPFm nas consequências comportamentais do estresse agudo e a possível participação da sinalização endocanabinoide. Para isso, avaliamos as respostas comportamentais de animais submetidos ao estresse de restrição agudo, com cânulas-guia direcionadas ao CPFm. Sete dias após a recuperação da cirurgia, os animas foram submetidos ao Teste do Campo Aberto (TCA), para avaliar possíveis alterações motoras ocasionadas pelo estresse da cirurgia ou durante o período de recuperação. Vinte e quatro horas após a avaliação do comportamental basal, os animais receberam injeção local do veículo (DMSO 100%) ou do inibidor de TLR4 (TAK-242), 10 minutos antes de serem submetidos ao protocolo de estresse de restrição (ER). Depois da sessão de estresse, os ratos foram alocados individualmente em caixas-moradia, assim como o grupo naive. Após 24 horas os animais foram submetidos aos testes LCE e TNF, e ao final da avaliação comportamental foram coletadas amostras de sangue e tecidos cerebrais. Em nossos achados o ER aumentou o tempo de imobilidade TNF, aumentou os níveis plasmáticos de corticosterona e induziu a expressão gênica de TLR4 no CPFm. Além disso, a modulação farmacológica com TAK-242 em diferentes doses preveniu os efeitos do ER. Em suma, os dados sugerem que uma única exposição ao ER é capaz de promover alterações no sistema neuroimunológico no CPFm por meio da ativação da via do TLR4, desencadeando mudanças no fenótipo comportamental, que também podem ter sido influenciadas pelo aumento da corticosterona plasmática.