Bloqueio da ativação do receptor do EGF em ratos deficientes em vitamina D submetidos à nefrectomia 5/6: efeitos do tratamento duplo losartana/erlotinib na formação de fibrose renal

• Autor(a) principal: Gonçalves, Janaína Garcia
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-08092021-145641/
• topic: chronic; Deficiência de vitamina D; Epidermal growth factor receptor inhibitor; Fibrose; Fibrosis; Inflamação; Inflammation; Inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico; Insuficiência renal crônica; Progressão da doença renal; Ratos Wistar; Rats Wistar; Renal disease progression; Renal insufficiency; Renin-angiotensin system; Sistema renina-angiotensina; Vitamin D deficiency

Na maioria dos países, a incidência e prevalência da doença renal crônica (DRC) vem aumentando ao longo dos anos. Embora tenha havido uma melhora significativa no manejo da DRC com os inibidores do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), a doença ainda é progressiva, levando a necessidade do surgimento de novas estratégias protetoras. A fibrose renal progressiva está presente na DRC e envolve a participação de várias citocinas, com destaque para a via de sinalização canônica do TGF-? 1. O ambiente inflamatório também exerce papel crucial na progressão do processo fibrótico. Contudo, os mecanismos de progressão da DRC são ainda pouco entendidos e a integração entre as vias moleculares relacionadas segue desconhecida. Estudos recentes indicam a participação de vias alternativas no mecanismo de formação de fibrose. Neste nosso estudo, além dos mecanismos inflamatórios, analisamos a participação da via do fator de crescimento epidérmico (EGF) na progressão da DRC. Tendo em vista o papel essencial da vitamina D na manutenção de diversas funções fisiológicas, além da observação da queda dos níveis deste hormônio na DRC, nosso objetivo foi estudar os efeitos de um inibidor do receptor do EGF (erlotinib) e da losartana, um bloqueador do receptor do tipo 1 da angiotensina II (AT1R), em um modelo experimental de DRC já bem estabelecido associado a um fator de risco não tradicional, a hipovitaminose D (D). Para essa análise, ratos Wistar deficientes em vitamina D e submetidos a nefrectomia 5/6 (N) foram acompanhados por 90 dias e alocados para recebimento de losartana, erlotinib ou ambas as medicações nos últimos 53 dias. O protocolo em questão mostrou que os animais N+D apresentaram aumento dos níveis de pressão arterial média e aldosterona, redução no clearance de inulina, aumento da proteinúria e elevação dos níveis plasmáticos de PTH e FGF- 23. Além disso, foi observada expansão da área intersticial, aumento do infiltrado de macrófagos e células T e elevação da expressão de fatores relacionados à formação de fibrose, tais como TGF-?1, TACE, TGF-?, EGF e da forma fosforilada do EGFR. Ainda neste grupo de animais, observamos maior expressão de componentes de matriz extracelular (colágeno III e fibronectina) e de marcadores de alteração fenotípica (vimentina e ?-SMA). Nos grupos submetidos ao tratamento com losartana ou erlotinib, foi observada a prevenção de alterações túbulointersticiais crônicas importantes (fibrose renal e infiltrado inflamatório). Entretanto, nossos resultados mostram que o tratamento duplo com losartana e erlotinib foi mais efetivo na prevenção da ativação e/ou expressão de fatores relacionados ao desenvolvimento de lesões morfológicas renais. Em suma, nosso estudo demonstra o papel relevante da via alternativa do EGF na formação de fibrose, sugerindo que novas estratégias terapêuticas devam ser consideradas para mitigar a DRC progressiva.