Análise do perfil de expressão dos genes MYC, BCL2, LMO2, MGMT, POU2F1, PDCD1 e BCL6 e suas respectivas proteínas em linfoma primário de sistema nervoso central

• Autor(a) principal: Reis, Diego Gomes Candido
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-10032020-092747/
• topic: Análise de sobrevida; Biomarcadores; Biomarkers; Brain neoplasms; Cohort studies; Estudos de coortes; Estudos retrospectivos; Expressão gênica; Gene expression; Immunohistochemistry; Imuno-histoquímica; Linfoma não Hodgkin; Lymphoma non-Hodgkin; Neoplasias encefálicas; Retrospective studies; Survival analysis

Introdução: Linfoma primário de sistema nervoso central (LPSNC) é um linfoma não-Hodgkin (LNH) extranodal com origem no SNC e a ele restrito, incidência de 0,7/100.000 pessoas-ano e mediana de idade de 65 anos. Apresenta comportamento biológico agressivo, alta morbimortalidade, sobrevida global em 5 anos de 30% e pior prognóstico em relação ao linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) sistêmico. O tratamento consiste em quimioterapia de indução com altas doses de metotrexate, seguido de consolidação, porém com alta taxa de recorrência (50%) e refratariedade (30%). Estudos genéticos têm permitido melhor compreensão de sua patogênese, como a hiperativação da via do NFkB e da via da sinalização do BCR; o papel do microambiente tumoral, entre outros. Estudos preliminares com LPSNC e LDGCB indicam valor prognóstico favorável da hiperexpressão dos genes BCL6 e LMO2 e desfavoráveis nos casos de suprarregulação dos genes BCL2, MYC, MGMT, POU2F1 e PDCD1. Objetivo: Avaliar o impacto da expressão dos genes MYC, BCL2, LMO2, MGMT, POU2F1, PDCD1 e BCL6 e suas respectivas proteínas em pacientes com LPSNC e suas correlações com os desfechos clínicos de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Métodos: Estudo de coorte retrospectiva, unicêntrico, não intervencionista. Pacientes imunocompetentes com LPSNC histopatologia LDGCB CD20+ foram incluídos, dados clínicos coletados e material histopatológico obtido. A expressão gênica foi analisada por RT-qPCR de amostras fixadas e emblocadas em parafina; seus valores foram normatizados pelo controle endógeno GUSB e transformados em variáveis categóricas para posterior correlação com variáveis clínicas e de desfecho. Devido ao pequeno tamanho amostral, apenas análises univariadas foram realizadas. Análise da expressão proteica dos genes selecionados também foi realizada. Resultados: Trinta e cinco pacientes foram incluídos; a expressão gênica foi avaliável em 21 pacientes (60%). A mediana de tempo de seguimento foi de 41 meses. As medianas de SG, SLD e SLP foram de 42,6 meses, 59,2 meses e 41 meses, respectivamente. Mediana de expressão dos genes MYC, BCL2, LMO2, MGMT, POU2F1, PDCD1 e BCL6 foram respectivamente 0,201; 0,564; 1,636; 0,000; 1,448; 0,000 e 2,716. Idade > 60 anos, índice prognóstico International (IPI) modificado >= 2, performance status (PS) >= 3, expressão de MYC >= 0,201041, anti-BCL2 >= 51%, ausência de tratamento radioterápico, refratariedade ao tratamento e progressão de doença (PD) após a primeira linha de tratamento foram associados à pior SG (p <= 0,1). Idade > 60 anos, IPI modificado >= 2, PS >= 3 e ausência de tratamento radioterápico estiveram associados à pior SLD (p <= 0,1). Idade > 60 anos, IPI modificado >= 2, P.S. >= 3, ausência de tratamento com radioterapia, expressão de MYC >= 0,201041, anti-BCL2 >= 51%, expressão gênica de LMO2 < 0,689232, expressão gênica de MGMT >= 0,335666, refratariedade à primeira linha de tratamento e PD após a primeira linha de tratamento estiveram associados à pior SLP (p <= 0,1). Expressão gênica de MYC >= 0,201041, expressão gênica de PDCD1 >= 2,00938 estiveram associados a maior risco de recaída após a primeira linha de tratamento (p <= 0,1). Houve correlação moderada entre a expressão gênica do MYC ( < 0,201041 x >= 0,201041) e sua respectiva proteína ( <= 50% x >= 51%), (Kappa=0,596 e valor p=0,022) e entre a expressão gênica do BCL2 ( < 0,3516 x >= 0,3516) e sua respectiva proteína ( <= 50% x >= 51%), (Kappa=0,426 e valor p=0,042). Conclusão: Em análise univariada, expressão de MYC >= 0,201041, anti-BCL2 >= 51%, expressão gênica de LMO2 < 0,689232, expressão gênica de MGMT >=0,335666 e expressão gênica de PDCD1 >= 2,00938 estiveram associados a prognósticos desfavoráveis