Glomerulopatia colapsante idiopática: bases moleculares e correlações entre parâmetros moleculares, proteômicos, clínicos e histológicos

• Autor(a) principal: Neves, Precil Diego Miranda de Menezes
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-01112023-130157/
• topic: Ancestralidade genética; APOL1 gene; Collapsing glomerulopathy; Extracellular matrix; Gene APOL1; Genetic ancestry; Glomerular proteomics; Glomerulopatia colapsante; Matriz extracelular; Mendelian variants; Proteômica glomerular; Variantes mendelianas

A glomerulopatia colapsante (GC) é uma doença glomerular grave, que se apresenta frequentemente como síndrome nefrótica com proteinúria maciça e rápida evolução para doença renal crônica com necessidade de terapia renal substitutiva (DRC-TRS). Seu diagnóstico é histológico e consiste na identificação de colapso e perda de patência das alças capilares glomerulares em associação com hiperplasia e hipertrofia de podócitos. Dados prévios de estudos brasileiros sugerem uma prevalência relativa notadamente maior de GC em nosso país comparada às de casuísticas estrangeiras. Formas secundárias de GC são comuns, como em associação com infecções por HIV e COVID-19; entretanto, em casos em que não se identifica uma condição potencialmente associada à sua patogênese, a doença é denominada GC idiopática (GCI). Aspectos genético-moleculares participam ativamente da patogênese da GC, incluindo maior suscetibilidade determinada por genótipo de alto risco de APOL1 (GAR) e associação com variantes mendelianas patogênicas em genes associados à estrutura e função do podócito. A compreensão acerca das vias de sinalização alteradas nesta doença, contudo, ainda é precária. Diante desse cenário, procuramos ampliar o entendimento da patogênese da GCI por meio da caracterização de aspectos genético-moleculares e proteômicos e do estabelecimento de associações com perfis fenotípicos clínicos, laboratoriais e anatomopatológicos. Nosso estudo incluiu 70 pacientes com diagnóstico de GCI. Cerca da metade deles evoluiu para DRC-TRS 36 meses após o diagnóstico. Variantes mendelianas (VM) causativas ou GAR foram identificados em 41 (58,6%) pacientes, 33 (47,1%) dos quais com GAR e 8 (11,5%) com VM. A prevalência de GAR foi maior no grupo autodeclarado não-branco e pacientes com GAR apresentaram maior frequência de história familiar de doença renal. Não identificamos parâmetros histológicos específicos capazes de predizer evolução para DRC-TRS ou a natureza do genótipo do paciente. Maior idade à biópsia renal foi fator de risco independente para evolução para DRC-TRS aos 36 meses pós-biópsia renal. A presença de VM também foi fator de risco independente para DRC-TRS aos 36 meses pós-biópsia renal e ao fim do seguimento, e atingir qualquer tipo de remissão foi fator protetor contra esses desfechos. Além disso, a probabilidade da GCI se manifestar da 2ª à metade da 5ª década de vida em pacientes com GAR mostrou-se substancialmente maior que em pacientes com genótipo de baixo risco de APOL1 (GBR). Pacientes com GAR apresentaram maior proporção de ancestralidade genética africana que pacientes com GBR. Identificamos novas VM causativas nos genes COL4A5, COQ2 e PLCE1 e variantes previamente descritas nos genes COL4A3, MYH9, TRPC6, COQ2 e TTC21B. Variantes de significado incerto (VSI) nos genes ITGB4, LAMA5 ou PTPRO foram identificadas em três pacientes do grupo GAR e detectamos uma VSI no gene MAGI2 em um paciente do grupo GBR. Análises proteômicas de matriz extracelular (MEC) glomerular de tecido renal normal e de biópsias renais de pacientes com GAR, GBR e glomeruloesclerose segmentar e focal variante not-otherwise specified (GESF-NOS) revelaram um padrão de deposição de proteínas consistente com ativação de vias inflamatórias, imunológicas e pró-fibróticas em pacientes com GCI associada a GAR, um perfil qualitativo e predominantemente reproduzido no grupo GBR. Um achado extremamente relevante foi a identificação de uma importante participação do sistema complemento na patogênese da GCI em pacientes com GAR, uma vez que tais achados não foram observados em pacientes com GCI associada a GBR ou GESF-NOS. Nosso estudo revelou que o status genético desempenha um papel fundamental na patogênese da GCI, responsabilizando-se por mais da metade dos casos em uma população brasileira altamente miscigenada, e mostrou que GAR de APOL1 se constituiu na principal base genética para essa doença. Nossas análises proteômicas, por sua vez, revelaram que rins GAR-APOL1 apresentam um padrão de proteínas de matriz extracelular glomerular associado a vias de inflamação, ativação imunológica e fibrose, e que inclui componentes do sistema complemento