Reatividade e implicações em processos biológicos de complexos imínicos de cobre(II)

• Autor(a) principal: Cerchiaro, Giselle
• Data de Publicação: 2005
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46134/tde-07102008-165749/
• topic: Apoptose; Apoptosis; Bioinorganic chemistry; Cobre; Copper; Espécies reativas de oxigênio; Inorganic chemistry; Metallodrugs; Metalofármacos; Oxindoliminas; Oxindolimines; Química bioinorgânica; Química inorgânica; Reactive oxygen species

Neste trabalho sintetizaram-se novos complexos imínicos e diimínicos de Cu(II) derivados da isatina, um indol endógeno, que foram então extensivamente caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade molar, técnicas espectroscópicas: IV, UV/Vis e EPR, e por espectrometria de massa, ESI-MS. Estes compostos apresentaram equilíbrio ceto-enólico em solução, variando a geometria ao redor do íon Cu(II), ao se alterar o pH do meio, indo de tetraédrico em meio ácido à tetragonal em meio básico. Para a elucidação do papel do cobre no mecanismo de oxidação de carboidratos pelo oxigênio molecular, realizaram-se estudos cinéticos tendo como catalisadores estes complexos de cobre. Determinou-se a uma lei cinética global mais abrangente para estas reações, incluindo uma etapa dependente do cobre (a concentrações bem baixas), seguida de outra independente do metal. As etapas no mecanismo proposto, sob condições de pseudo-primeira ordem, combinam transferência eletrônica intramolecular, com provável redução do íon de cobre pelo substrato, levando a espécies muito reativas (OH•-, O2•-, H2O2, CO2•-), responsáveis pelo processo de iniciação e propagação, e a formação de produtos carbonílicos de cadeia curta (glicolato, glicerato e formiato). Para o estudo da interação metal-carboidrato, importante para se entender melhor o papel do cobre frente a este ligante biológico, complexos de Cu(II) com monossacarídeos foram sintetizados e caracterizados por análise elementar e termogravimétrica, medidas de condutividade molar, espectroscopias UV/Vis, IV e EPR, além da espectroscopia Raman, através da qual investigou-se o modo de ligação do carboidrato ao metal em cada um destes complexos. Foram ainda preparados e caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade molar, espectroscopias UV/Vis, IV, EPR, ESI-MS e CD dois novos complexos imínicos quirais de Cu(II), com ligantes do tipo aminocarboidrato, e que também foram utilizados para estudos biológicos. Estudos de atividade biológica foram feitos in vitro, usando as linhagens celulares tumorais promonocítica sanguínea U937 e neuroblastoma SH-SY5Y, com os complexos imínicos de cobre, principalmente aqueles derivados da isatina. As células tratadas com os complexos mais ativos sofreram apoptose, verificada por ensaios citofluorimétricos, em que os complexos agiram em diferentes fases do ciclo celular de cada linhagem (fase G1, S ou G2/M). Através da técnica citofluorimétrica foi observada também a geração de radicais livres na célula e, através de ensaios imunológicos, determinou-se a quantidade de proteínas citoplasmáticas carboniladas e glicosiladas, geradas após os tratamentos com os compostos, em diferentes tempos de incubação. De uma maneira geral, estes estudos indicaram modulação da atividade biológica, com um comportamento antiproliferativo muito diferente, indo de baixa eficácia até alta eficiência. Dentre os compostos mais ativos, pode ser observada uma especificidade diferente, tanto com relação ao tipo de célula quanto ao seu modo de ação, evidenciando sua potencial aplicação como agentes antitumorais.