Caracterização fenotípica de camundongos knockout para as oligopeptidases thimet oligopeptidase e neurolisina.

• Autor(a) principal: Franco, Roseane Durante
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-24012020-122218/
• topic: Aprendizado; Expressão gênica; Gene expression; Learning; Memória; Memory; Thimet oligopeptidases; Thimet oligopeptidases

A ação concomitante do proteassomo e de peptidases intracelulares, como a thimet oligopeptidase (THOP1) e a neurolisina (Nln), podem levar à formação contínua de peptídeos funcionais. O proteassomo controla a disponibilidade de proteínas importantes para a plasticidade sináptica, sendo fundamental para aquisição e manutenção da memória. O objetivo deste trabalho foi avaliar a participação das oligopeptidases THOP1 e Nln em processos de memória e aprendizado. Como modelo experimental foram utilizados camundongos C57BL6 selvagens (WT) ou com supressão genética (knockout, KO) da THOP1 (THOP1-/-), Nln (Nln-/-) ou THOP1/Nln (THOP1/Nln-/-). Os resultados obtidos até o momento sugerem que esses animais possuem alterações cognitivas, além de comportamentos semelhantes à depressão e a esquizofrenia. A análise global da expressão gênica no córtex pré-frontal, estriado, hipocampo e hipotálamo desses animais sugere alterações que não puderam ser diretamente relacionadas aos fenótipos observados. Por outro lado, o mRNA dos receptores de dopamina aparece reduzido no córtex pré-frontal e no hipocampo, e aumentado no estriado dos animais THOP1-/- em comparação aos camundongos WT. As análises peptidômicas sugerem a alteração nos níveis relativos de peptídeos como o SANSNPAMAPRE, que tem como precursor o neuropeptídeo somatostatina, e RKGPGPGGPGGAGGARGGAGGGPSGD, cuja proteína precursora é a neurogranina. A taxa de turnover de serotonina e dopamina no córtex pré-frontal dos animais THOP1-/- encontrou-se alterada, o que poderia explicar uma possível correlação funcional com os fenótipos observados. Em conjunto, esses resultados sugerem a participação das oligopeptidases THOP1 e Nln na consolidação da memória e aprendizado, bem como em distúrbios psiquiátricos. Os mecanismos moleculares ainda demandam investigações adicionais, mas sugerem o envolvimento de peptídeos secretados, derivados da somatostatina, e intracelulares, derivados da neurogranina.