SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp)
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
Texto Completo: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-21082023-151049/ |
Resumo: | A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é uma síndrome multifatorial associada à elevada morbi-mortalidade, e que carece de terapias eficazes. Recentemente foi demonstrado que pacientes portadores de ICFEp apresentam acúmulo de mitocôndrias fragmentadas e disfuncionais no coração. Esses achados levantam a questão se a fragmentação mitocondrial cardíaca contribui para a fisiopatologia da ICFEp, e se terapias seletivas capazes de inibir essa fragmentação mitocondrial excessiva têm impacto positivo na bioenergética cardíaca e no prognóstico da ICFEp. Recentemente, demonstramos que a molécula SAMβA, um peptídeo capaz de bloquear o acúmulo de mitocôndrias fragmentadas, melhora a função mitocondrial e o desempenho cardíaco em modelo experimental de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Desse modo, o objetivo dessa dissertação de mestrado foi desenvolver um modelo pré-clínico capaz de recapitular as principais características clínicas desta síndrome (estresse metabólico e hipertensão) a fim de caracterizar a morfologia e o metabolismo das mitocôndrias cardíacas na ICFEp. Caso confirmado o fenótipo de fragmentação mitocondrial no modelo proposto, testaríamos o efeito terapêutico da molécula SAMβA. Nossos resultados demonstram que a indução concomitante da síndrome metabólica e da hipertensão crônica foi eficaz de recapitular diversas características observadas em pacientes portadores de ICFEp, incluindo ganho de peso corporal, hipertensão arterial, dislipidemia, hipertrofia cardíaca, aumento da massa ventricular esquerda, aumento dos transcritos do peptídeo natriurético N-terminal do tipo B (NT-proBNP), ligeira disfunção diastólica, intolerância ao exercício físico e prejuízo morfológico e contrátil muscular esquelética. O conjunto dessas alterações foi acompanhado por leve disfunção bioenergética mitocondrial cardíaca, porém sem alterações no tamanho e número de mitocôndrias na ICFEp. Também constatamos que na ICFEp, as mitocôndrias cardíacas apresentam deficiência na captação e retenção de cálcio, acompanhados pela alteração no perfil de expressão de proteínas mitocôndrias envolvidas nesse processo. Em conclusão, o modelo experimental de ICFEp descrito nessa dissertação não recapitulou o fenótipo de acúmulo de mitocôndrias fragmentadas observado no coração de pacientes portadores de ICFEp, inviabilizando o teste da molécula SAMβA. Mas descrevemos pela primeira vez que nesse modelo experimental de ICFEp, a captação e a retenção de cálcio pela mitocôndria cardíaca estão prejudicadas. Esses resultados abrem novas perspectivas para a melhor compreensão do papel da mitocôndria no controle do transiente de cálcio cardíaco na ICFEp. |
id |
USP_7a2c2cf3d78ec69bfd8903fc4ebd6c42 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:teses.usp.br:tde-21082023-151049 |
network_acronym_str |
USP |
network_name_str |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
repository_id_str |
2721 |
spelling |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp)SAMβA: a novel therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).dinâmica mitocondrialestresse metabólico e bioenergéticafunção mitocondrialHeart failure with preserved ejection fractionInsuficiência cardíaca com fração de ejeção preservadametabolic stress and bioenergeticsmitochondrial dynamicsmitochondrial functionA insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é uma síndrome multifatorial associada à elevada morbi-mortalidade, e que carece de terapias eficazes. Recentemente foi demonstrado que pacientes portadores de ICFEp apresentam acúmulo de mitocôndrias fragmentadas e disfuncionais no coração. Esses achados levantam a questão se a fragmentação mitocondrial cardíaca contribui para a fisiopatologia da ICFEp, e se terapias seletivas capazes de inibir essa fragmentação mitocondrial excessiva têm impacto positivo na bioenergética cardíaca e no prognóstico da ICFEp. Recentemente, demonstramos que a molécula SAMβA, um peptídeo capaz de bloquear o acúmulo de mitocôndrias fragmentadas, melhora a função mitocondrial e o desempenho cardíaco em modelo experimental de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Desse modo, o objetivo dessa dissertação de mestrado foi desenvolver um modelo pré-clínico capaz de recapitular as principais características clínicas desta síndrome (estresse metabólico e hipertensão) a fim de caracterizar a morfologia e o metabolismo das mitocôndrias cardíacas na ICFEp. Caso confirmado o fenótipo de fragmentação mitocondrial no modelo proposto, testaríamos o efeito terapêutico da molécula SAMβA. Nossos resultados demonstram que a indução concomitante da síndrome metabólica e da hipertensão crônica foi eficaz de recapitular diversas características observadas em pacientes portadores de ICFEp, incluindo ganho de peso corporal, hipertensão arterial, dislipidemia, hipertrofia cardíaca, aumento da massa ventricular esquerda, aumento dos transcritos do peptídeo natriurético N-terminal do tipo B (NT-proBNP), ligeira disfunção diastólica, intolerância ao exercício físico e prejuízo morfológico e contrátil muscular esquelética. O conjunto dessas alterações foi acompanhado por leve disfunção bioenergética mitocondrial cardíaca, porém sem alterações no tamanho e número de mitocôndrias na ICFEp. Também constatamos que na ICFEp, as mitocôndrias cardíacas apresentam deficiência na captação e retenção de cálcio, acompanhados pela alteração no perfil de expressão de proteínas mitocôndrias envolvidas nesse processo. Em conclusão, o modelo experimental de ICFEp descrito nessa dissertação não recapitulou o fenótipo de acúmulo de mitocôndrias fragmentadas observado no coração de pacientes portadores de ICFEp, inviabilizando o teste da molécula SAMβA. Mas descrevemos pela primeira vez que nesse modelo experimental de ICFEp, a captação e a retenção de cálcio pela mitocôndria cardíaca estão prejudicadas. Esses resultados abrem novas perspectivas para a melhor compreensão do papel da mitocôndria no controle do transiente de cálcio cardíaco na ICFEp.Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a multifactorial syndrome associated with high morbidity and mortality. Unfortunately, there are no effective therapies capable of improving HFpEF outcome. HFpEF patients display cardiac accumulation of fragmented and dysfunctional mitochondria. These findings raise the question whether cardiac mitochondrial fragmentation contributes to the pathophysiology of HFpEF, and whether selective therapies capable of inhibiting this excessive mitochondrial fragmentation have a positive impact on cardiac bioenergetics and the prognosis of HFpEF. We recently developed a peptide, termed SAMβA, capable of blocking the accumulation of fragmented mitochondria and improving, mitochondrial function and cardiac performance in an experimental model of heart failure with reduced ejection fraction. Thus, the objective of this dissertation is to develop a HFpEF preclinical model (combination of metabolic stress and hypertension) recapitulating the main clinical features of HFpEF, including impaired cardiac mitochondria connectiveness and metabolism. If confirmed the mitochondrial phenotype in HFpEF, we intend to test the long-term therapeutic effects of SAMβA. Our results demonstrate that a combination of high-fat diet and sustained L-NAME administration was effective in recapitulating many characteristics of HFpEF in rats, including elevated body weight, hypertension, dyslipidemia, cardiac hypertrophy, increased left ventricular mass, elevated B-type N-terminal natriuretic peptide (NT-proBNP) levels, mild diastolic dysfunction, exercise intolerance, and impaired skeletal muscle morphological and contractile properties. Cardiac mitochondria isolated from HFpEF rats displayed mild bioenergetics dysfunction without major changes in the size and number of mitochondria when compared with sham animals. Interestingly, we observed a significant impairment of cardiac mitochondrial calcium uptake and retention HFpEF rats. In conclusion, the experimental model of HFpEF described here did not recapitulate the phenotype of accumulation of fragmented mitochondria observed in HFpEF patients. We also described for the first time that cardiac mitochondrial calcium handling is impaired in this experimental model of HFpEF. These results open new perspectives for a better understanding of the role of mitochondria in controlling the cardiac calcium handling in HFpEF.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFerreira, Julio Cesar BatistaRamalho, Lisley Santos2022-08-01info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-21082023-151049/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2024-08-23T12:41:03Zoai:teses.usp.br:tde-21082023-151049Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212024-08-23T12:41:03Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
dc.title.none.fl_str_mv |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) SAMβA: a novel therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). |
title |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
spellingShingle |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) Ramalho, Lisley Santos dinâmica mitocondrial estresse metabólico e bioenergética função mitocondrial Heart failure with preserved ejection fraction Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada metabolic stress and bioenergetics mitochondrial dynamics mitochondrial function |
title_short |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
title_full |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
title_fullStr |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
title_full_unstemmed |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
title_sort |
SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) |
author |
Ramalho, Lisley Santos |
author_facet |
Ramalho, Lisley Santos |
author_role |
author |
dc.contributor.none.fl_str_mv |
Ferreira, Julio Cesar Batista |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Ramalho, Lisley Santos |
dc.subject.por.fl_str_mv |
dinâmica mitocondrial estresse metabólico e bioenergética função mitocondrial Heart failure with preserved ejection fraction Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada metabolic stress and bioenergetics mitochondrial dynamics mitochondrial function |
topic |
dinâmica mitocondrial estresse metabólico e bioenergética função mitocondrial Heart failure with preserved ejection fraction Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada metabolic stress and bioenergetics mitochondrial dynamics mitochondrial function |
description |
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é uma síndrome multifatorial associada à elevada morbi-mortalidade, e que carece de terapias eficazes. Recentemente foi demonstrado que pacientes portadores de ICFEp apresentam acúmulo de mitocôndrias fragmentadas e disfuncionais no coração. Esses achados levantam a questão se a fragmentação mitocondrial cardíaca contribui para a fisiopatologia da ICFEp, e se terapias seletivas capazes de inibir essa fragmentação mitocondrial excessiva têm impacto positivo na bioenergética cardíaca e no prognóstico da ICFEp. Recentemente, demonstramos que a molécula SAMβA, um peptídeo capaz de bloquear o acúmulo de mitocôndrias fragmentadas, melhora a função mitocondrial e o desempenho cardíaco em modelo experimental de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Desse modo, o objetivo dessa dissertação de mestrado foi desenvolver um modelo pré-clínico capaz de recapitular as principais características clínicas desta síndrome (estresse metabólico e hipertensão) a fim de caracterizar a morfologia e o metabolismo das mitocôndrias cardíacas na ICFEp. Caso confirmado o fenótipo de fragmentação mitocondrial no modelo proposto, testaríamos o efeito terapêutico da molécula SAMβA. Nossos resultados demonstram que a indução concomitante da síndrome metabólica e da hipertensão crônica foi eficaz de recapitular diversas características observadas em pacientes portadores de ICFEp, incluindo ganho de peso corporal, hipertensão arterial, dislipidemia, hipertrofia cardíaca, aumento da massa ventricular esquerda, aumento dos transcritos do peptídeo natriurético N-terminal do tipo B (NT-proBNP), ligeira disfunção diastólica, intolerância ao exercício físico e prejuízo morfológico e contrátil muscular esquelética. O conjunto dessas alterações foi acompanhado por leve disfunção bioenergética mitocondrial cardíaca, porém sem alterações no tamanho e número de mitocôndrias na ICFEp. Também constatamos que na ICFEp, as mitocôndrias cardíacas apresentam deficiência na captação e retenção de cálcio, acompanhados pela alteração no perfil de expressão de proteínas mitocôndrias envolvidas nesse processo. Em conclusão, o modelo experimental de ICFEp descrito nessa dissertação não recapitulou o fenótipo de acúmulo de mitocôndrias fragmentadas observado no coração de pacientes portadores de ICFEp, inviabilizando o teste da molécula SAMβA. Mas descrevemos pela primeira vez que nesse modelo experimental de ICFEp, a captação e a retenção de cálcio pela mitocôndria cardíaca estão prejudicadas. Esses resultados abrem novas perspectivas para a melhor compreensão do papel da mitocôndria no controle do transiente de cálcio cardíaco na ICFEp. |
publishDate |
2022 |
dc.date.none.fl_str_mv |
2022-08-01 |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/masterThesis |
format |
masterThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-21082023-151049/ |
url |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-21082023-151049/ |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.relation.none.fl_str_mv |
|
dc.rights.driver.fl_str_mv |
Liberar o conteúdo para acesso público. info:eu-repo/semantics/openAccess |
rights_invalid_str_mv |
Liberar o conteúdo para acesso público. |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.format.none.fl_str_mv |
application/pdf |
dc.coverage.none.fl_str_mv |
|
dc.publisher.none.fl_str_mv |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
publisher.none.fl_str_mv |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP instname:Universidade de São Paulo (USP) instacron:USP |
instname_str |
Universidade de São Paulo (USP) |
instacron_str |
USP |
institution |
USP |
reponame_str |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
collection |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
repository.name.fl_str_mv |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP) |
repository.mail.fl_str_mv |
virginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.br |
_version_ |
1815257247804030976 |