Tratamento da aterosclerose induzida em coelhos com quimioterápico veiculado em nanopartículas lipídicas

• Autor(a) principal: Silva, Bruna Miranda de Oliveira
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-20012023-123430/
• topic: Antineoplásicos; Antineoplastic agents; Aterosclerose; Atherosclerosis; Inflamação; Inflammation; Lipid nanoparticles; Nanopartículas lipídicas; Paclitaxel; Paclitaxel; Toxicidade; Toxicity

Em estudo prévio, mostrou-se que o quimioterápico paclitaxel (PTX) veiculado em nanopartículas lipídicas (LDE), que se concentram nas lesões ateroscleróticas, reduziu drasticamente a extensão e espessura das lesões aórticas induzidas em coelho por dieta rica em colesterol. A invasão da camada íntima arterial por macrófagos e células musculares lisas foi inibida pelo tratamento. O presente estudo teve como objetivo investigar no coelho aterosclerótico o efeito da LDE-PTX sobre as lesões das artérias coronárias e sobre a expressão gênica de fatores pró e anti- inflamatórios no coração, aorta e fígado, além de avaliar a toxicidade da preparação. Vinte e sete coelhos New Zealand machos foram submetidos a uma dieta suplementada com colesterol 1% durante 8 semanas. Após 4 semanas do início da dieta, os animais foram divididos em dois grupos: LDE-PTX (n=15), tratados por 4 semanas com LDE-PTX, na dose semanal de 4 mg/kg de PTX, EV; LDE (n=12), tratados com LDE apenas, injetada EV semanalmente. Foram avaliados antes, durante e após o período de estudo o consumo de ração e massa corporal dos animais, e exames de bioquímica plasmática para avaliação dos lípides e da toxicidade hematológica, hepática e renal. Foi realizada a morfometria de segmentos das aortas; qRT-PCR foi realizado em fragmentos de tecido aórtico e cardíaco. Foi realizada a imunohistoquímica para avaliação de macrófagos, receptores de LDL, TNF- e da deposição de colágeno no arco aórtico, tecido cardíaco e hepático. Como esperado, a concentração plasmática de colesterol foi extremamente elevada após o período em dieta rica em colesterol, não havendo diferença entre os 2 grupos (LDE: 49±14 e 1505±274 mg/dL; LDE-PTX: 46±13 e 1261±368, pré e pós dieta respectivamente). No grupo LDE, a área total de lesões na aorta foi de 10,4±15,2%, igual à do grupo LDE-PTX (11,6±8,9%). A espessura da camada íntima arterial nas lesões foi igual no grupo LDE e nos animais tratados com LDE-PTX. A invasão da íntima por macrófagos e células musculares lisas foi pequena e não diferiu nos dois grupos. A dieta rica em colesterol não produziu lesões ateromatosas nas artérias coronárias dos coelhos, seja do grupo LDE ou do LDE-PTX. A dieta rica em colesterol resultou em esteatose hepática que, no entanto, não diferiu em intensidade entre os grupos LDE e LDE-PTX. A expressão gênica no tecido cardíaco da IL-18 foi maior e a de MMP9 foi menor no grupo LDE-PTX comparando-se ao grupo LDE. Nas aortas, a expressão gênica de TNF e IL-1 foi maior no grupo LDE-PTX. Demais fatores inflamatórios e receptores de lipoproteínas não apresentaram diferença de expressão gênica nos tecidos analisados. Em conclusão, comparativamente ao nosso estudo prévio, a dieta rica em colesterol produziu lesões aórtica muito atenuadas, tanto em área quanto em espessura. Surpreendentemente, o tratamento com LDE-PTX que, em nosso estudo prévio, havia resultado em drástica redução da área, espessura da lesão e da invasão por macrófagos e células musculares lisas, não teve efeito nos coelhos ateroscleróticos do presente estudo. Tampouco houve impacto do tratamento com LDE-PTX sobre os vários fatores envolvidos na inflamação arterial, como interleucinas e metaloproteinases. Esses fatores são fundamentais na aterogênese e o fato de não terem sido reduzidos pelo LDE-PTX pode explicar a ausência de resposta terapêutica. Esses resultados sugerem que haja subgrupos de coelhos com maior resistência ao desenvolvimento da aterosclerose por ingesta de colesterol, apesar da intensa resposta hipercolesterolêmica à dieta. Nesses subgrupos de coelhos, as lesões ateroscleróticas, que são de pequena intensidade, são também pouco responsivas ao tratamento com LDE-PTX. Em futuros estudos clínicos em pacientes com doenças cardiovasculares ateroscleróticas, eventuais falhas do tratamento podem ser parcialmente interpretadas à luz dos nossos achados