Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD)

• Autor(a) principal: Gomes, Renan Augusto
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/
• topic: Chagas disease; Cheminformatics; Doença de Chagas; Doença do sono; Epigenética; Epigenetics; Fragmentos moleculares; Molecular fragments; Quimioinformática; Sleeping sickness

É conhecida a carência das doenças tropicais negligenciadas por novos fármacos eficazes, com reduzida toxicidade, de fácil administração e reduzido custo. As doenças de Chagas e do sono, causadas pelos protozoários Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, não são exceção. A identificação de novos alvos terapêuticos parasitários, como as sirtuínas-2, contribuiu para a melhora dessa perspectiva, mas o conhecimento produzido acerca deles ainda é inexpressivo. Neste estudo, as proteínas 1 relacionadas a sirtuínas-2 de T. brucei (TbSir2rp1) e T. cruzi (TcSir2rp1), enzimas participantes da regulação epigenética parasitária, foram estudadas por meio de técnicas in silico e in vitro para o desenvolvimento de inibidores baseados em fragmentos moleculares (FBDD). A partir da construção modelos de estrutura terciárias dos alvos por modelagem comparativa e estudo das respectivas estruturas primárias, foram identificados 12 resíduos a serem explorados para a descoberta de inibidores potentes e cinco resíduos para contribuir com perfil seletivo em relação à Sir2 humana. A obtenção das enzimas parasitárias e determinação das respectivas constantes cinéticas foram realizadas com sucesso para a determinação das condições para os estudos de inibição enzimática in vitro. Na triagem em dose única de biblioteca de fragmentos, dezenas de compostos inibiram ao menos 50% das Sir2rp1 a 500 µM. Após a determinação de seis curvas de concentração-resposta para os compostos mais promissores, a exploração do espaço químico consistiu na investigação de 28 compostos derivados dos dois fragmentos mais potentes (IC50 = 17,8 e 77,9 µM). Com base em valores de inibição de Sir2 humana e atividade tripanocida disponíveis na base de dados pública ChEMBL e descritores químicos interpretáveis, foram construídos modelos preditivos classificatórios validados para a identificação de compostos com potencial perfil tripanocida contra ambos os parasitas e seletivo em relação à enzima humana. Por fim, como resultado de protocolo de triagem virtual, foram identificados compostos cinco compostos derivados dos fragmentos triados com reatividade desprezível, perfil tripanocida e seletivo, alta solubilidade, alta complementaridade com o sítio ativo das Sir2rp1 e propriedades ADME-Tox favoráveis para considerá-los como candidatos a agentes quimioterápicos contra os parasitas.