Papel do HNF-4α na resposta de NF-B a citocinas pró-inflamatórias em células β pancreáticas

• Autor(a) principal: Oliveira, Viviane Rosa de
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42134/tde-21082023-104345/
• topic: β cells; Células β; Citocinas pró-inflamatórias; ERK1/2; ERK1/2; HNF-4α; HNF-4α; NF-B; NF-B; Pro-inflammatory cytokines

O DM1 é uma doença autoimune caracterizada pela disfunção e morte de células β pancreáticas produtoras de insulina. Essa destruição se dá através da ativação de vias pró-apoptóticas, como a do fator de transcrição NF-B e do estresse RE, por citocinas pró-inflamatórias. O MODY1 é um subtipo de DM caracterizado por uma mutação no gene HNF-4α, que acarreta deficiência na secreção de insulina. Este fator de transcrição está envolvido na manutenção da homeostase do RE e em hepatócitos é ativado por citocinas e modula a resposta inflamatória. Além disso, sabe-se que em outros tipos celulares há um crosstalk entre HNF-4α e ERK1/2, que em células β é um importante modulador da ativação pró-apoptótica de NF-B por citocinas pró-inflamatórias. Assim, para um melhor entendimento da relação de HNF-4α no contexto pró-inflamatório observado durante o desenvolvimento do DM1, este trabalho teve como objetivo avaliar se a ativação de HNF-4α é modulada por citocinas pró-inflamatórias e se esse efeito pode estar relacionado com a ativação pró-apoptótica de ERK1/2 e NF-B em células β. Para isso avaliamos em células INS-1E (insulinoma de rato) a ativação de HNF-4α através de promotor repórter, bem como a ativação de ERK1/2 e NF-B por western blotting, após exposição a citocinas pró-inflamatórias na presença e na ausência de HNF-4α, que foi silenciado pelo uso de siRNA específico. Nossos resultados mostram que a ativação de HNF-4α sofre modulação temporal por citocinas pró-inflamatórias em células β e que o silenciamento desse fator de transcrição parece prevenir a morte dessas células induzido por citocinas. Esse efeito do HNF-4α nas células β pode estar relacionado com ERK1/2 e NF-B, uma vez que a ativação desses fatores é modulada por HNF-4α. Essas informações são de grande interesse para um melhor entendimento das vias relacionadas a morte e disfunção de células β no desenvolvimento do DM1.