Síntese e avaliação de derivados furânicos, tetraidrofurânicos e pirrólicos com potencial atividade  tripanocida

• Autor(a) principal: Hartmann, Ana Paula
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-25092015-113957/
• topic: Chagas disease; derivados furânicos; derivados tetraidrofurânicos; Doença de Chagas; furan derivatives; lignanas tetraidrofurânicas; tetrahydrofuran derivatives; tetrahydrofuran lignans; Trypanosoma cruzi; Trypanosoma cruzi

A Doença de Chagas é causada pelo Trypanosoma cruzi, e possui duas fases clínicas, sendo o tratamento com o fármaco benznidazol eficaz somente na fase aguda, porém com diversos efeitos adversos ao longo do período do tratamento. Desta forma, consórcios vêm sendo estabelecidos entre \"governo - universidade - indústria\", com auxilio de capital nacional e estrangeiro para o desenvolvimento de novos fármacos. Apesar de diversas ferramentas disponíveis para o planejamento de novos compostos, a busca por produtos naturais ainda desperta interesse de muitos pesquisadores. Diversos trabalhos vêm descrevendo estudos de síntese e atividade tripanocida de lignanas, as quais merecem destaque, veraguensina (17) e grandisina (18). Devido à falta de tratamento e a alta toxicidade dos agentes disponíveis, este trabalho tem como objetivo sintetizar análogos dessas lignanas, relacionados a derivados de tetraidrofurânicos, furânicos, pirrólicos e de seus intermediários e testa-lasfrente à atividade tripanocida e citotóxica. O planejamento sintético envolveu a geração de derivados 1,4-diaril-2-butino-1,4-diol (28a-t) a partir da reação de condensação entre fenil carbinol (26) e aldeídos arílicos (27a-t) com diferentes padrões de substituiçõescom diversos grupos funcionais. Estes intermediários, obtidos em rendimentos moderados, foram convertidos aos correspondentes 1,4-diaril-1,4-diidroxílicos (30a-g), pela reação de redução em dióxido de platina e, posteriormente, oxidados a 1,4-diaril-1,4-dicetonas (29a-g). A partir da formação dos intermediários 29 e 30, os produtos de interesse, 2,5-diaril-furano (32a-g) e 2,5-diaril-tetraidrofurano (31a-g) foram preparados empregando reações de ciclização na presença de ácidos tríflico e trifluoroacético, respectivamente. Os intermediários e produtos obtidos em rendimentos de moderado a bom, totalizando 48 compostos, foram avaliados em ensaios de atividade tripanocida, envolvendo a cepa Tulahuen de T. cruzi, bem como ensaios de citotoxicidade. Considerando as cinco séries sintetizadas (28, 29, 30, 31 e 32), vale destacar que a maioria apresentou compostos com potente atividade tripanocida, a partir de 1,4 ?M, superior ao fármaco disponível benznidazol (7,9 ?M) e, adicionalmente, não apresentaram citotoxicidade em ensaios realizados por citometria de fluxo.