Influência dos receptores NMDA e de vias glutamatérgicas do córtex cingulado anterior na modulação do comportamento de defesa e da antinocicepção induzida pelo medo evocados por doador de óxido nítrico microinjetado no hipotálamo anterior

• Autor(a) principal: Falconi Sobrinho, Luiz Luciano
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-12022020-170935/
• topic: Anterior cingulate cortex; Anterior hypothalamus; Antinocicepção induzida pelo medo; Antinociception induced by fear; Comportamento de defesa; Córtex cingulado anterior; Defensive behaviour; Hipotálamo anterior; Nitric oxide; NMDA receptors; Óxido nítrico; Receptores NMDA

Tem sido estabelecido que um desequilíbrio excitatório no hipotálamo de roedores, causado por estimulação química local, provoca respostas defensivas relacionadas com o medo, como reações de fuga e de \"congelamento\", e antinocicepção. No entanto, há uma escassez de estudos mostrando a participação do núcleo hipotalâmico anterior (HA) na geração dessas respostas defensivas. Há evidências de que doadores de óxido nítrico (NO), quando microinjetados em estruturas límbicas e paralímbicas, podem evocar respostas defensivas relacionadas com o medo, e essa neuromodulação nitrérgica envolvida na geração do medo pode ser mediada pelo sistema glutamatérgico. Além disso, recentes estudos realizados por nossa equipe demonstraram que respostas comportamentais e antinociceptivas organizadas no hipotálamo posterior podem ser moduladas por neurônios glutamatérgicos do córtex \"pré-frontal\" medial, como aqueles localizados no córtex cingulado anterior (CCA). No entanto, faltam estudos que demonstrem a participação do CCA no controle de respostas defensivas relacionadas com o medo incondicionado, organizadas pelo HA. Para investigar a influência do sistema glutamatérgico nos mecanismos nitrérgicos que geram as respostas defensivas relacionadas com o medo organizadas por neurônios do HA, o presente estudo avaliou os efeitos do doador de NO SIN-1 administrado no HA de camundongos em diferentes doses (75, 150 e 300 nmol/0,1 ?L). Em seguida, investigamos os efeitos do pré-tratamento no HA com o AP-7, um antagonista seletivo de receptores do tipo NMDA, nas doses de 0,02, 0,2 e 2,0 nmol/0,1 ?L, sobre os efeitos comportamentais e antinociceptivos evocados pela administração intra-HA de SIN-1. Além disso, para compreender melhor a mediação cortical das respostas defensivas organizadas no hipotálamo, foram realizados estudos morfológicos para revelar vias glutamatérgicas que conectem o CCA ao HA, e abordagens farmacológicas para investigar os efeitos da ativação de neurônios do CCA por microinjeções intra-Cg1 de NMDA em diferentes doses (0,1, 1,0 e 10 nmol). Nossos dados demonstraram que a dose de 300 nmol de SIN-1 foi a mais efetiva em causar comportamentos defensivos do tipo pânico, os quais foram seguidos por antinocicepção. Além disso, os comportamentos de defesa e a antinocicepção induzidos por SIN-1, foram inibidos pelo pré-tratamento do HA com AP-7, sugerindo que os efeitos panicogênicos e antinociceptivos evocados por microinjeções intra-HA de SIN-1 dependem da ativação do receptor NMDA. No estudo morfológico, microinjeções de um neurotraçador no Cg1 revelaram fibras axônicas marcadas com vesículas sinápticas glutamatérgicas no pericário do HA. E, por fim, a ativação do CCA com NMDA aumentou o comportamento de fuga não orientada e reduziu o \"congelamento\" e a antinocicepção organizados por neurônios do HA, sugerindo que vias glutamatérgicas do CCA modulam as reações defensivas do tipo pânico organizadas por neurônios do HA, e sua ativação promove pronocicepção.