Papel de um escore de risco poligênico para hipercolesterolemia em uma coorte brasileira de hipercolesterolemia familiar

• Autor(a) principal: Lima, Isabella Ramos
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-20012023-154114/
• topic: Aterosclerose; Atherosclerosis; Fatores de risco de doenças cardíacas; Heart disease risk factors; Herança poligênica; Hipercolesterolemia; Hypercholesterolemia; LDL Cholesterol; LDL-colesterol; Polimorfismo de nucleotídeo único; Polygenic inheritance; Single nucleotide polymorphism

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica dominante, caracterizada por níveis elevados de colesterol de baixa densidade (LDL-C) e consequente aumento do risco de doenças cardiovasculares (DCV) prematuras, como acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Estima-se que na população em geral, a forma heterozigota de HF afete 1 em cada 300 indivíduos. Atualmente, o diagnóstico da HF é feito por meio de exames e sinais clínicos e, em menor frequência, exames genéticos. Entretanto, apenas cerca de 40% dos indivíduos com diagnóstico clínico de HF submetidos ao teste genético possuem variantes causais identificadas. Esta discrepância entre diagnóstico clínico e genético tem levado pesquisadores a buscarem novas causas para esta doença como, por exemplo, a herança de variantes comuns com efeitos pequenos que, em conjunto, aumentariam os níveis de LDL-C. Essas variantes são usadas para prever o risco de desenvolver uma doença com base na criação de escores de risco poligênico (PRS). Este trabalho tem como objetivo avaliar e validar o papel de um PRS associado à hipercolesterolemia em uma coorte brasileira de HF e suas implicações clínicas. Um PRS de 12 e 6 variantes de nucleotídeo único (SNVs) previamente derivados por outro grupo foram aplicados e analisados em uma coorte de HF (n = 684) e em indivíduos saudáveis do estudo ELSA-Brasil (n = 1605), como grupo controle. A coorte HF foi dividida em dois grupos, de acordo com a presença (FH/M+, n = 193) ou ausência (FH/M-, n = 491) de uma variante patogênica identificada. O escore de cálcio coronariano (CAC escore) também foi avaliado em uma fração desses três grupos. Ambos os PRS foram independentemente associados ao LDL-C nos indivíduos do grupo controle (p < 0,001). Nesses indivíduos, a razão de chances de ter escore de cálcio > 100 foi de 1,7 (IC 95%: 1,01 2,88, p = 0,04) quando comparamos o 4o quartil dos 12 SNVs PRS ao 1o quartil, após ajuste para idade e sexo. Indivíduos do grupo HF/M- tiveram um escore médio mais alto tanto no 12 SNVs PRS (38,25) quanto no 6 SNVs PRS (27,82) quando comparados aos outros grupos (p < 0,001). Ambos os escores também foram significativamente maiores no grupo HF/M+ (36,48 e 26,26, respectivamente) quando comparados ao grupo controle (p < 0,001). Em indivíduos com HF, a presença de um valor de escore poligênico mais alto não parece estratificar ainda mais os níveis de LDL-C ou o risco de DCV. Diferenças significativas na resposta ao tratamento em função do PRS não foram observadas. Nossos dados evidenciaram que um escore poligênico mais alto está associado a níveis significativamente mais altos de LDL-C e está independentemente associado a um escore de cálcio mais alto na população geral brasileira. Uma causa poligênica pode explicar uma fração substancial de indivíduos com HF com mutação negativa, mas não parece ser um modulador significativo do fenótipo clínico entre indivíduos com HF, independentemente da presença ou ausência de variante patogênica associada