Modelagem molecular e comportamento dinâmico da molécula imunomoduladora HLA-G e isoformas solúveis

• Autor(a) principal: Arns, Thais Cristine
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-17072024-093725/
• topic: Bioinformática; Bioinformatics; Dinâmica molecular; Docking molecular; HLA-G; HLA-G; Modelagem molecular; Molecular docking; Molecular dynamics; Molecular modeling

HLA-G é uma molécula de histocompatibilidade de classe Ib, considerada tolerogênica, que possui um importante papel na supressão da resposta imune. Existem 58 alelos descritos para o gene HLA-G que codificam 18 proteínas e ainda 2 alelos nulos. O RNA mensageiro que codifica a proteína HLA-G pode dar origem a pelo menos 7 isoformas distintas por mecanismos de edição alternativa (splicing alternativo), sendo que as funções dessas isoformas são pouco conhecidas, mas poderiam estar envolvidas na modulação da atividade de leucócitos. Considerando que todos os segmentos da molécula HLA-G, bem como suas isoformas possam contribuir para a capacidade supressora e interação com receptores do sistema imune, o conhecimento da estrutura terciária completa dessas proteínas é necessário. O intuito do trabalho foi a obtenção da estrutura completa da proteína HLA-G, incluindo a região transmembrana e cauda citoplasmática, além das estruturas completas das isoformas solúveis HLA-G5, HLA-G6 e HLA-G7, por meio da combinação de metodologias de modelagem molecular por homologia, modelagem molecular ab initio e docking molecular. Nosso estudo demonstrou a estabilidade estrutural e o padrão de movimentação da molécula HLA-G completa inserida em uma bicamada lipídica. As simulações referentes à isoforma HLA-G5 demonstraram a grande instabilidade das estruturas que não possuem o peptídeo e β2-microglobulina acoplada. As conformações monoméricas testadas para isoforma HLA-G6 não foram estáveis quando submetidas à dinâmica molecular e talvez HLA-G6 não possa existir como monômero solúvel e precise estar em uma conformação dimérica para ser expressa de forma estável. Para as possibilidades estruturais avaliadas para o monômero da isoforma HLA-G7, foi possível observar que o monômero contendo peptídeo demonstrou ser muito estável e de forma geral, mais estável do que a mesma construção na ausência do peptídeo. Em relação aos dímeros de HLA-G7, um dímero MHC-like, contendo o peptídeo, foi a estrutura mais estável gerada. Tais modelos completos poderão ser utilizados para modelagem in silico dos demais alelos e isoformas produzidas, além da realização de screenings virtuais para busca de possíveis receptores do sistema imune e moléculas que ainda não possuem interação descrita com HLA-G e suas isoformas.