Estudos sobre a preparação de um protótipo para a terapia do câncer de pulmão de células não pequenas

• Autor(a) principal: Souza, Douglas Henrique de
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-15022023-162611/
• topic: Câncer de pulmão; Lung cancer; Prototype synthesis; Síntese de protótipo

Em 2018, o câncer de pulmão provocou 1,8 milhões de mortes em todo o mundo. Diante deste triste cenário, há uma grande necessidade de desenvolver novos fármacos que se mostrem mais efetivos no tratamento dessa doença, sejam imunes ao surgimento de resistência e com pouco ou nenhum efeito colateral. Nas últimas duas décadas, houve um grande avanço nos métodos computacionais em geral e, em especial, no seu emprego para o design de novos fármacos. As novas propostas estruturais, assim geradas, se constituem em desafios para o químico orgânico sintético. O presente trabalho teve como objetivo a síntese de um compostoprotótipo, com potencial para ser transformado em um novo fármaco, desde que apresente a esperada atividade biológica. Idealmente, esse composto deve ter a estrutura de uma molécula pequena e deve ser sintetizado a partir de reagentes comerciais e por processos químicos que não agridam o ambiente. Estudos de modelagem computacional apontaram para o composto 1 como um possível protótipo que poderia interagir com o alvo biológico do câncer de pulmão de células não-pequenas. Quanto ao planejamento sintético, foram propostos dois fragmentos formadores do composto 1. O fragmento A foi preparado em quatro passos de síntese, partindo-se do ácido 2-amino-nicotínico. Assim, após um passo de esterificação do ácido de partida, o nitrogênio amínico foi bloqueado com o grupo de proteção CBz. Uma etapa de redução com AlLiH4 resultou na formação do álcool que foi mesilado e feito reagir, in situ, com o 2-(pirrolidin-3-il)-etanol. O fragmento B foi preparado em bom rendimento pela reação do 1-bromononano com etileno-glicol, sob condições de catálise de transferência de fase, o que é bastante adequado em termos dos preceitos da Química Verde. O diéster do ácido fosfórico desejado não pôde ser sintetizado a partir de A e B. Diante deste insucesso, decidiu-se substituí-lo por um diéster do ácido succínico, preparado em duas etapas: (i) obtenção do mono-éster do ácido succínico pela reação do fragmento B com o anidrido succínico e (ii) reação de acoplamento do mono-ester do ácido succínico com o fragmento A, utilizando o hidrocloreto de N-(3-aminometilpropil)-N-etil-carbodiimida (EDC-HCl) como agente condensante. O composto 1, será futuramente submetido a testes de atividade biológica.