A influência da instabilidade de microssatélites e outros biomarcadores nos desfechos clínicos de pacientes com câncer colorretal metastático: um estudo caso-controle

• Autor(a) principal: Alex, Alexandra Khichfy
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-04082016-162725/
• topic: Colorectal neoplasms; Colorectal neoplasms hereditary nonpolyposis; Drug therapy; Immunohistochemistry; Imuno-histoquímica; Instabilidade de microssatélites; Marcadores biológicos de tumor; Microsatellite instability; Neoplasias colorretais; Neoplasias colorretais hereditárias sem polipose; Quimioterapia; Resultado do tratamento; Treatment outcome; Tumor markers biological

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal metastático (CCRm) é uma doença clinicamente e molecularmente heterogênea. Os pacientes apresentam diferentes prognósticos e respostas variáveis às terapias direcionadas contra o tumor. Alterações na função do sistema de reparo do DNA (deficiency mismatch repair - dMMR) estão associadas com o fenótipo de instabilidade de microssatélites e bom prognóstico em tumores de estádio inicial. No entanto, dMMR é raro no CCRm e pouco se sabe sobre sua influência na taxa de resposta (TR) ao tratamento. Nosso objetivo primário foi comparar a TR, de acordo com o status dMMR, nos pacientes com CCRm. Os desfechos secundários foram TR, conforme RAS e BRAF mutados, e a sobrevida global (SG), de acordo com dMMR. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com grupo controle que comparou a TR por RECIST 1.1 em pacientes com CCRm, tratados com quimioterapia (QT) sistêmica, de acordo com o status dMMR. Os dados clínicos foram coletados, retrospectivamente, dos prontuários médicos. Todas as imagens foram digitais e recuperadas para avaliação de resposta por um único radiologista, cego quanto ao status dMMR. dMMR foi definido como a perda de expressão imuno-histoquímica em pelo menos um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Mutações em RAS e BRAF foram investigadas por meio de sequenciamento gênico. Os casos foram os pacientes com dMMR, e os controles, com MMR proficiente (pMMR), selecionados de forma consecutiva, em proporção de 1:2. Com base em características clínicas e moleculares, os indivíduos dMMR foram classificados como provável Lynch ou dMMR esporádico. Estatística descritiva foi usada para resumir os resultados. A associação entre dMMR e os resultados específicos de cada grupo foram analisados pelo teste do qui-quadrado, e para a avaliação de SG mediana, curvas de Kaplan-Meier e teste log-rank foram utilizados. Valores bicaudados de p < 0.05 foram considerados significativos. RESULTADOS: Entre janeiro de 2009 e janeiro de 2013, de 1270 pacientes, 762 foram elegíveis e rastreados para dMMR: N = 27 (3,5%) tiveram dMMR e N = 735 (96,5%) tiveram pMMR. Dada a raridade, foram incluídos 14 indivíduos com dMMR fora do período de inclusão, totalizando 41 casos (pacientes dMMR) e 84 controles (pacientes pMMR). Em análise por intenção de tratamento, considerando os pacientes que receberam pelo menos uma dose de QT baseada em oxaliplatina (N dMMR = 34), aqueles com dMMR apresentaram TR numericamente menor, comparados aos pMMR (11.7% vs 28.6%, OR: 0.33, IC 95%: 0.08-1.40, p = 0.088). Em análise por protocolo, incluindo apenas os pacientes que preencheram os critérios de inclusão (N dMMR = 33), aqueles com dMMR mantiveram TR menor à QT baseada em oxaliplatina em primeira linha, em comparação aos doentes pMMR, embora estatisticamente não significante (12.1% vs 28.6 %, OR: 0.34, IC 95%: 0.09-1.18, p = 0.102). Ainda neste contexto, os pacientes com possível Lynch apresentaram maior TR do que os indivíduos com provável dMMR esporádico (16% vs 0). Mutações em RAS ou BRAF não influenciaram na TR ou sobrevida. O status \"provável dMMR esporádico\" foi fator de pior prognóstico, quando todos os pacientes da amostra (N dMMR = 41) foram considerados. CONCLUSÃO: Este estudo sugere que dMMR é preditivo de resistência à quimioterapia baseada em oxaliplatina, como mostrado por outros estudos. Aparentemente, essa resistência é mais acentuada nos pacientes dMMR esporádicos, sugerindo heterogeneidade biológica nos doentes com CCRm e dMMR