Avaliação da expressão gênica dos coativadores da família p160 na progressão do carcinoma prostático

• Autor(a) principal: Silva, Poliana Romão da
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5153/tde-22092022-154214/
• topic: Andrógenos; Androgens; Disease progression; Expressão gênica; Fenótipo; Gene expression; Neoplasias da próstata; Phenotype; Progressão da doença; Prostatic neoplasms

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata (CaP) é um tipo de tumor que apresenta alta dependência de andrógenos para a sua progressão. Em média, 35% dos casos diagnosticados evoluem para a resistência à castração, conferindo pior prognóstico e diminuição da taxa de sobrevida. Na tentativa de bloquear essa condição, comumente se faz o uso de terapias de privação androgênica. Entretanto, quando a doença adquire um fenótipo resistente, essas terapias deixam de ser eficazes. Alguns coativadores de andrógeno, como os que constituem a família p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3), influenciam na transativação do receptor de andrógeno e frequentemente são identificados desregulados, nos casos com fenótipo resistente à castração. OBJETIVOS: Avaliar os níveis de expressão gênica dos coativadores p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3) nos espécimes clínicos de CaP. Correlacionar os níveis de expressão gênica com os dados clínico patológicos dos pacientes. MATERIAIS E MÉTODOS: De forma retrospectiva, selecionamos 44 amostras de tecido prostático de pacientes com carcinoma prostático clinicamente localizados, submetidos à prostatectomia radical. Todos apresentaram recidiva bioquímica e realizaram tratamento hormonal. Nove desses pacientes evoluíram com boa resposta à terapia e 35 progrediram para resistência ao hormônio, com elevação dos níveis de antígeno prostático especifico (PSA). Para o grupo controle foram utilizadas amostras teciduais de cinco pacientes sem diagnóstico de câncer, provenientes de zona periférica da próstata. Para análise dos níveis de expressão gênica dos coativadores, obtivemos o RNA total das amostras através de métodos convencionais de extração. Em seguida realizamos a análise de qPCR, utilizando primers específicos para os genes selecionados. RESULTADOS: Encontramos uma superexpressão dos genes SRC-1 (p = 0,0482), SRC-2 (p = 0,0028), SRC-3 (p = 0,0330) e RA (p<0.0001) nos casos de CaP, quando comparados ao grupo controle. Ao avaliar os níveis de expressão dos coativadores apenas nos tecidos tumorais, identificamos que o aumento dos níveis de expressão dos genes SRC-1, SRC-2 e SRC-3, foi correlacionado ao aumento da expressão de RA de forma significativa. Ainda associamos os dados obtidos através da expressão com os fatores clínico patológicos dos pacientes diagnosticados com CaP. Dessa forma, identificamos uma associação entre níveis elevados de PSA ( 10ng/mL), e a superexpressão dos genes SRC-1 (p = 0,0236), SRC-2 (p = 0,0284) e SRC-3 (p = 0,0170). Através da regressão linear, observamos a correlação significativa das SRCs com o aumento dos níveis de PSA. A expressão dos coativadores foi responsável por cerca de 60% do aumento dos níveis desta molécula. Identificamos também associação entre alta expressão dos coativadores SRC-1 (p = 0,0323), SRC-2 (p = 0,0181) e SRC-3 (p = 0,0501), e maior escore de Gleason ( 7). Ainda identificamos que uma maior expressão dos genes SRC-2 (p = 0,0044) e SRC-3 (p = 0,0188), se associava a um maior volume tumoral ( 15 mm3 ). Para finalizar encontramos uma menor expressão dos genes SRC-1 (p = 0,0060), SRC-2 (p = 0,0056), SRC-3 (p = 0,0172) e RA (p = 0,0184) nas amostras teciduais de pacientes que evoluíram para o fenótipo resistente à castração. CONCLUSÃO: Nossos resultados demonstraram que a desregulação dos coativadores SRC-1, SRC-2, SRC-3 e do gene RA, pode estar envolvida no processo de progressão da doença. A expressão dos genes foi associada aos níveis elevados de PSA, elevação da graduação histológica e aumento do volume tumoral. Dessa forma acreditamos que os coativadores SRC-1, SRC-2, SRC-3, quando avaliados em conjunto, poderiam contribuir com os fatores patológicos já disponíveis na definição do prognóstico de pacientes com CaP