Estudo da flexibilidade de cisteíno-proteases por simulação de dinâmica molecular

• Autor(a) principal: Sartori, Geraldo Rodrigues
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17052017-162251/
• topic: análise de componentes principais; carboxyl-carboxilate pair; cisteíno protease; cysteine protease; Molecular dynamics simulation; par carboxila-carboxilato; pKa; pKa; principal component analysis; simulação de dinâmica molecular

As cisteíno-proteases da família da papaína desempenham funções essenciais em processos biológicos, entre eles o desenvolvimento e crescimento do organismo, vias de sinalização celular e apoptose, invasão de parasitas em células hospedeiras. Assim, trata-se de uma classe de proteínas de grande interesse para as indústrias farmacêuticas, sendo utilizada como alvo para o tratamento de doenças como o câncer e metástases, osteoporose. Disfunções relacionadas ao sistema imune, doenças parasitárias como malária, leishmaniose, doença do sono e doença de Chagas. Esta última é uma enfermidade considerada negligenciada pelas grandes indústrias farmacêuticas, sem nenhum tratamento eficaz e seguro disponível, que gera um problema econômico de mais de sete bilhões de dólares anuais devido à perda de mão de obra e gastos com tratamento para amenizar os efeitos da doença. A cisteíno protease cruzaína de Trypanosoma cruzi, causador da Doença de Chagas, desponta como um alvo validado na busca de novos fármacos contra essa enfermidade. Essa enzima apresenta um par de aspartatos que interagem entre si, para os quais foi predito um pKa de 7, sendo possível a forma desprotonada desse par em condições biológicas. Neste caso, pode levar à exposição de uma nova cavidade por meio do movimento da alça entre os resíduos 57-62, segundo as simulações de dinâmica molecular desse trabalho, que se trata de uma possível candidata a ponto de seletividade de inibidores de cisteínoproteases de parasitos em relação às suas ortólogas em Homo sapiens que não possuem o par de aspartatos. Em pH ácido, foi mostrado por meio de análise de componentes principais de simulações de dinâmica molecular que as cisteíno protease apresentam uma restrição gradual na amostragem conformacional do sítio ativo quando complexadas com as formas não covalente e covalente de inibidores derivados de dipeptidil nitrilas. Isso sugere que esse sistema segue o modelo de seleção conformacional para flexibilidade de proteína. Notou-se também que o perfil de restrição de ligantes que inibem na faixa de nmol.L-1 difere daqueles a µmol.L-1 , o que possibilitou a construção de uma árvore de decisão para identificar os complexos que apresentam afinidade a nmol.L-1 .