Haploinsuficiência do SHOX: modificadores genéticos do fenótipo e resposta ao tratamento com hormônio de crescimento

• Autor(a) principal: Dantas, Naiara Castelo Branco
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-17052024-152537/
• topic: Anthropometry; Antropometria; Body height/genetics; Crescimento/genética; Estatura/genética; Failure to thrive; Genes modificadores; Genes modifier; Genética humana; Growth hormone/therapeutic use; Growth/genetics; High-throughput nucleotide sequencing; Hormônio do crescimento/uso terapêutico; Human genetics; Insuficiência de crescimento; Phenotypic variability; Proteína de homoeobox de baixa estatura; Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala; Short stature homeobox protein; Variabilidade fenotípica

Introdução: A haploinsuficiência do SHOX é a principal causa de baixa estatura monogênica. Alterações em heterozigose nesse gene são responsáveis por 2-10% dos casos de baixa estatura isolada e 70-90% dos casos de Discondrosteose de Léri-Weill. Além disso, alterações no gene SHOX contribuem para a baixa estatura e alterações esqueléticas encontradas na Síndrome de Turner (ST). O fenótipo associado a haploinsuficiência do SHOX é caracterizado por uma ampla variabilidade fenotípica entre os indivíduos. Outro ponto é que na literatura existem poucos estudos comparando a altura adulta de paciente tratados com hormônio de crescimento (GH) com um grupo não tratado tanto na haploinsuficiência do SHOX isolada como na ST. Objetivos: Avaliar o impacto de variantes genéticas na determinação do fenotípica em indivíduos com deficiência do SHOX e analisar a efetividade do tratamento com GH na melhora da altura adulta na haploinsuficiência do SHOX e na ST. Métodos: O estudo foi dividido em 3 partes: 1a parte - para a avaliação de variantes genéticas foram selecionados 98 indivíduos de 48 famílias com haploinsuficiência do SHOX para estudo através de um painel customizado projetado para capturar toda a região genômica do SHOX e 114 outros genes que modulam o crescimento e/ou ação do SHOX. 2ª Parte - para análise da altura adulta na haploinsuficiência do SHOX, quarenta e sete pacientes foram incluídos em um estudo retrospectivo longitudinal onde um grupo não tratado foi comparado com um grupo tratado com GH. A altura adulta foi alcançada em 13 indivíduos não tratados e 18 tratados com GH. 3ª Parte - para análise da altura adulta na ST, foram incluídos 131 pacientes não tratados e 168 tratados com GH em um estudo retrospectivo. Resultados: 1ª parte - na análise das variantes genéticas, encontramos oito variantes em heterozigose em 11 indivíduos de nove famílias em genes com potencial papel de modificadores genéticos. Foram encontradas variante provavelmente patogênica nos genes CYP26C1, PTHLH e ACAN, e variantes de significância incerta nos genes NPR2, RUNX2 e TP53 em indivíduos com o fenótipo mais grave das famílias com haploinsuficiência do SHOX. Famílias com alteração restrita à região regulatória do SHOX tiveram maior prevalência de uma segunda variante provável patogênica (27%) do que famílias com alteração comprometendo a região codificadora do SHOX (2,9%, p = 0,04). 2ª Parte - na avaliação da altura adulta nos indivíduos com haploinsuficiência do SHOX, o grupo não- tratado teve piora do desvio-padrão (DP) da altura durante o seguimento até atingir altura adulta (-0,8 [-1,1;0,4]), com aumento na prevalência de baixa estatura de 31% para 77%. Por outro lado, o grupo tratado com GH teve uma melhora no DP da altura desde o início do tratamento até a altura adulta (0,6 [0,2; 0,6]; p < 0,001), atingindo altura adulta 1 DP (6,3 cm) maior que os não tratados. Quanto ao uso de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (aGnRH), os subgrupos (GH sozinho ou mais aGnRH) atingiram altura adulta semelhante, apesar da maior prevalência de paciente púberes e pior previsão de altura adulta no início do tratamento com GH no grupo que usou terapia combinada. 3ª Parte - nos pacientes com ST, no final do seguimento, o grupo tratado com GH era 6,2 cm mais alto que o grupo não tratado (altura adulta = 149 cm vs. 142,8 cm, p < 0,001). Conclusão: Variantes em genes relacionados à placa de crescimento têm um potencial papel como modificadores genéticos do fenótipo em indivíduos com haploinsuficiência do SHOX. Em indivíduos com alterações restritas à região regulatória, uma segunda alteração genética pode ser crítica para determinação da penetrância e expressão do fenótipo. O uso do tratamento com GH melhora altura adulta em pacientes com haploinsuficiência SHOX e ST. Em pacientes peripuberais com haploinsuficiência do SHOX, a adição de aGnRH permite a obtenção de altura adulta semelhante à altura adulta de pacientes que iniciam apenas GH na idade pré-púbere