Estudo do papel de receptores LXR na diferenciação de linfócitos TCD4+ in-vitro e in-vivo

• Autor(a) principal: Pinto, Juliana Edelvacy Lima
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03102023-165055/
• topic: Linfócitos TCD4; LXR; LXR; Polarização de células T; SUMOilação; SUMOylation; T cell Polarization; TCD4 Lymphocytes

LXRs (do inglês, liver x receptors) são receptores nucleares, que atuam como sensores dos níveis de colesterol no corpo, desempenhando um papel essencial na regulação do metabolismo, transporte e efluxo de lipídeos. LXRs apresentam duas isoformas, LXRα e LXRß, sendo a expressão de LXRα primariamente no intestino, fígado e tecido adiposo, enquanto o LXRß é expresso em praticamente todos os tipos celulares. Em resposta à associação com um ligante, os LXRs tornam-se ativos e translocam para o núcleo, onde associados a receptores retinóide X (RXR) atuam modulando a expressão de genes associados a regulação do metabolismo e efluxo de colesterol. Além de sua função na regulação da homeostase metabólica, LXRs também participam na regulação da resposta inflamatória, com um papel anti-inflamatório devido à sua capacidade de inibir a transcrição de NF-kB, isso ocorre por meio de um mecanismo denominado transrepressão, envolvendo a ligação com um peptídio chamado SUMO. Embora diversos trabalhos tenham descritos os efeitos benéficos da ativação de LXR para a regulação da resposta inflamatória, pouco se sabe sobre os efeitos da SUMOilação de LXRs na polarização de células T CD4. Assim, o objetivo desse trabalho é entender como as duas isoformas do LXR atuam na polarização de linfócitos TCD4. Observamos uma redução na polarização em linfócitos Th1, Treg e Th17 quando LXRα ou LXRß estão deletados, mas com um efeito mais evidente na deleção de LXRß. A ativação do LXR por meio do uso do agonista GW3965 tem um efeito anti-inflamatório enquanto sua inibição por meio do uso do antagonista PGF2α tem um efeito pró-inflamatório, sendo as duas isoformas do LXR importantes para esse papel. Também observamos uma menor expressão de GLUT1 e ativação da via de NF-kb quando as isoformas de LXR são deletadas. Em contraponto, observamos in vivo que a deleção de LXR aumentou a produção de citocinas pró-inflamatórias pelas células T CD4. Dessa forma, ambas isoformas de LXRs tem um papel essencial na polarização de células T CD4, com um papel ainda mais evidente para o LXRß.