Tetraaminas de rutênio (II) como transportadoras de óxido nítrico e benznidazol e sua ação sobre o Trypanosoma cruzi

• Autor(a) principal: Silva, Jean Jerley Nogueira da
• Data de Publicação: 2008
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75132/tde-23062008-112254/
• topic: Trypanosoma cruzi; Trypanosoma cruzi; nitric oxide; óxido nítrico; rutênio; ruthenium

Uma nova e promissora alternativa quimioterápica para o tratamento da doença de Chagas usando tetraaminas de rutênio (II) como transportadoras de óxido nítrico (NO) ou Benznidazol (Bz) são apresentados aqui. Os resultados mostraram que os complexos do tipo trans-[Ru(NO)(NH3)4L]n+ e cis-[Ru(NO)(bpy)2L] n+ são mais eficientes para tratar casos agudos da doença (modelo murino) que o Bz livre. Os nitrosilos trans-[Ru(NO)(NH3)4isn](BF4)3, trans-[Ru(NO)(NH3)4imN](BF4)3, cis-[Ru(NO)(bpy) 2imN](PF6)3 e cis-[Ru(NO)(bpy) 2SO3]PF6 são capazes de eliminar in vivo as formas extracelulares e intracelulares do T. cruzi tanto na corrente sanguínea quanto no tecido miocárdio, assegurando a sobrevida de 60-100% dos animais infectados em doses de 900 (400 nmol kg-1) até 3.850 vezes menores (100 nmol kg-1) que a dose considerada ótima para o Bz (385 µmol kg-1 = 100 mg kg-1). Além disso, uma concentração de trans-[Ru(NO)(NH3)4imN](BF4)3 ou cis-[Ru(NO)(bpy) 2imN](PF6)3 dez vezes menor que a recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para tratar sangue infectado com o violeta de genciana (Vg) é capaz de eliminar 100% dos parasitos após 1 hora de incubação a 37 oC. Os experimentos conduzidos in vitro demonstraram que o NO liberado após redução ou reativos intermediários do NO são os responsáveis pelo efeito anti-proliferativo ou tripanocida. O nitrosilo trans-[Ru(NO)(NH3)4isn](BF4)3 (IC50epi = 67 µmol L-1) foi mais ativo que o nitroprussiato de sódio (SNP) (IC50epi = 244 µmol L-1) e o trans-[Ru(NO)(NH3)4imN](BF4)3 e o cis-[Ru(NO)(bpy) 2imN](PF6)3 (IC50tri = 52 e 58 µmol L-1, respectivamente) foram mais eficientes que o Vg (IC50tri = 536 µmol L-1). O transportador do Bz, trans-[Ru(Bz)(NH3)4S(IV)]n+, S(IV) = SO2, HSO3- ou SO32- (RuBz), é mais hidrosolúvel e mais ativo (IC50tri/1h = 79 ± 3 µmol L-1) que o Bz livre (IC50tri/1h = 4,800 ± 70 µmol L-1). Este complexo exibiu baixa citotoxicidade in vitro (IC50esplenócitos > 1 mmol L-1) e in vivo (400 µmol kg-1 < LD50 < 600 µmol kg-1) e a formação do derivado hidroxilamínico é mais favorável no RuBz que no Bz em 9,6 Kcal mol-1. Em diversos modelos murinos de infecção aguda, o RuBz também foi mais ativo que o Bz ainda quando somente uma dose foi administrada. Analogamente, o RuBz a uma dose 1.000 vezes que a dose ótima para o Bz provou ser suficiente para proteger todos os animais infectados, eliminando os ninhos de amastigotas nos seus corações, fígados e músculos esqueléticos. Em experimentos conduzidos com células Vero, os nitrosilos trans-[Ru(NO)(NH3)4imN](BF4)3, cis-[Ru(NO)(bpy)2imN](PF6)3 e o RuBz foram capazes de eliminar as formas intracelulares do T. cruzi e reduzir a porcentagem de células infectadas. Portanto, todos os dados observados sugerem a maior solubilidade em água somada à acessibilidade do potencial de redução do par NO2/NO3.- no RuBz são os responsáveis pela maiores atividades anti-proliferativa e tripanocida com respeito ao Bz ou Vg. Adicionalmente, cis-[Ru(NO)(bpy)2imN](PF6)3, cis-[Ru(NO)(bpy) 21-miN](PF6)3 e cis-[Ru(NO)(bpy) 2SO3]PF6 provaram ser capazes de inibir a atividade catalítica da gGAPDH de 89-97% a uma concentração de 260 µmol L-1, enquanto os complexos da série trans-[Ru(NO)(NH3)4L]n+, os precursores cis-[Ru(bpy) 2L(NO2)]n+, cis-[Ru(H2O)(bpy) 2L]n+ bem como os complexos RuBz, cis-[Ru(NO)(NH3)4 (NO2)]Cl2 não exibiram atividade inibitória significativa.