Estudo da heterogeneidade genética da surdez por sequenciamento de nova geração

• Autor(a) principal: Dias, Alex Marcel Moreira
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-17042019-140652/
• topic: Hearing loss; Hereditary deafness; Next-generation sequencing; Nonsyndromic hearing loss; Perda auditiva; Sequenciamento de nova geração; Surdez hereditária; Surdez não-sindrômica; Surdez sindrômica; Syndromic hearing loss

Surdez e perda auditiva são termos utilizados para designar distúrbios da audição, o tipo de deficiência sensorial mais frequente em humanos e decorrente de alterações genéticas em cerca de 50% dos casos. A heterogeneidade de lócus, de alelos e de manifestações fenotípicas na surdez é impressionante. O lócus DFNB1, que contém os genes GJB2 e GJB6, é responsável por cerca de 40% dos casos de surdez não-sindrômica de origem genética, porém, variantes patogênicas em cerca de 150 genes são descritas como causa de surdez, que pode ser sindrômica ou não-sindrômica. Por permitirem o sequenciamento simultâneo de diversos genes em uma mesma análise, as técnicas de sequenciamento de nova geração têm sido empregadas para o diagnóstico molecular de condições geneticamente heterogêneas, incluindo a surdez. O objetivo desse estudo foi contribuir para o estudo da heterogeneidade genética da surdez por meio do sequenciamento de nova geração de um painel com 99 genes relacionados à perda auditiva. Indivíduos não aparentados de 91 famílias brasileiras, com provável causa genética de surdez, foram avaliados com o intuito de identificar as causas moleculares da surdez, detectar novas variantes e promover aconselhamento genético das famílias participantes do estudo. Variantes provavelmente causais foram detectadas em 41 dos 91 probandos analisados (45,1%), dos quais 34 (37,4%) apresentaram variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas. Nos outros 7 casos, foram detectadas variantes de efeito desconhecido com elevado potencial de explicar a perda auditiva dos probandos. As taxas de detecção nos casos de provável surdez sindrômica foram de 44,4% no grupo com suspeita de síndrome de Waardenburg (4 de 9 casos) e de 61,5% no grupo com suspeita de síndrome de Usher (8 de 13 casos). Nos casos de surdez não-sindrômica, as taxas de detecção foram de 53,9% no grupo com provável surdez autossômica dominante, 35,1% no grupo com provável surdez autossômica recessiva e de 45,0 % no grupo com mais de um mecanismo de herança possível. Das 43 variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas detectadas nesse estudo, 15 nunca haviam sido descritas. Contribuições científicas importantes foram obtidas com a identificação de uma nova variante de perda de função no gene CEACAM16 como causa de surdez não-sindrômica autossômica recessiva e com a confirmação de uma variante no gene MYO3A como causa de surdez não-sindrômica autossômica dominante recém-descrita em famílias brasileiras. Os resultados obtidos permitiram concluir que o sequenciamento de nova geração de paineis multigênicos é uma estratégia eficaz para o estudo da heterogeneidade genética da surdez, contribuindo para a detecção de novas variantes, ampliando o conhecimento científico a respeito dos genes analisados, e para o aconselhamento genético dos indivíduos estudados e seus familiares