Peroxirredoxina 2 na modulação do fenótipo invasivo em melanoma com mutação em NRAS

• Autor(a) principal: Noma, Isabella Harumi Yonehara
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-15052023-111802/
• topic: Melanoma; Melanoma; Metástase; Metastasis; Modulação fenotípica; NRAS; NRAS; Peroxiredoxin; Peroxirredoxina; Phenotype switching

O melanoma é o câncer de pele mais letal, com taxa de mortalidade de aproximadamente 20% dentre todos os novos casos diagnosticados anualmente. Os principais fatores de risco incluem a exposição à radiação ultravioleta e a predisposição genética. O acúmulo de mutações em nevos melanocíticos predispõe ao desenvolvimento do tumor, sendo a mutação mais comum em BRAF (B-Raf Proto-Oncogene, Serina/Treonina Quinase), presente em cerca de 50% dos casos, seguida pela mutação em NRAS (Homólogo de oncogene viral RAS de neuroblastoma), que representa cerca de 20% dos casos e é associada a um pior prognóstico devido ao aumento das taxas de invasão e metástases. Infelizmente, ainda não há terapias direcionadas para o melanoma com mutação em NRAS, como já existe para pacientes com a mutação em BRAF, que possuem a terapia alvo dirigida. Em busca de possíveis alvos terapêuticos, há estudos relatando a ação de enzimas antioxidantes, como as peroxirredoxinas (PRDX), alterando a homeostase redox intracelular e a tumorigênese. A isoforma PRDX2 já foi estudada em outros tipos de cânceres, pois é capaz de reduzir peróxidos na presença de NADPH pelo acoplamento ao sistema tiorredoxina/tiorredoxina redutase. Curiosamente, a PRDX2 é pouco expressa em melanoma metastático e possui a capacidade de induzir a estabilização de junções aderentes em melanoma com mutação em BRAF. Desse modo, o objetivo do trabalho foi investigar o papel da PRDX2 em melanoma com mutação em NRAS como possível biomarcador e/ou alvo terapêutico. Foi realizado o silenciamento (shRNA) de PRDX2 e o uso de um mimético farmacológico de PRDX2 (Gliotoxina) para verificar seu potencial na proliferação, migração e invasão celular. Além disso, foram feitas análises in silico em tumores de melanoma primário, comparando a expressão da PRDX2 com marcadores e características clínicas relacionadas à progressão do tumor. Os resultados obtidos demonstraram que PRDX2 está mais expressa em melanoma proliferativo do que em melanoma invasivo, e está correlacionada negativamente com marcadores de transição epitélio-mesênquima (N-caderina, Snail, Smad) e regulado positivamente com marcadores de estabilização celular e proliferação (MITF, β-catenina, Queratina). Em experimentos com a gliotoxina, observou-se a capacidade de reduzir a migração em células de melanoma NRAS mutante. As células de melanoma NRAS mutante com baixa expressão de PRDX2 apresentaram sítios de invasão na pele humana reconstruída, confirmando seu potencial invasivo. Os dados in silico de pacientes com melanoma primário com maior expressão PRDX2, apresentaram menor estadiamento do tumor e aumento de sobrevida. Portanto, a PRDX2 pode ser um possível biomarcador e/ou alvo terapêutico para pacientes com melanoma NRAS mutante invasivo.