Proteína Esterol O-acilcoenzima A: colesterol aciltransferase 1 (SOAT1): um novo marcador preditivo de agressividade dos carcinomas do córtex suprarrenal  

• Autor(a) principal: Lacombe, Amanda Meneses Ferreira
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28012021-130319/
• topic: Adrenocortical carcinoma; Carcinoma do córtex suprarrenal; Expressão gênica; Gene expression; Immunohistochemistry; Imuno-histoquímica; Marcadores biológicos do tumor; Mitotane; Mitotano; Prognosis; Prognóstico; Sobrevida; Survival; Tumor markers

Introdução: O carcinoma do córtex suprarrenal (CCS) é uma malignidade rara associada a um prognóstico reservado na maioria dos pacientes. Além do prognóstico desfavorável, as alternativas de tratamento são escassas e, apesar de muitos progressos no conhecimento da patogênese da doença, pouco se evoluiu em relação a sua terapêutica. Desta forma, o estabelecimento de novos marcadores prognósticos que possam contribuir para o desenvolvimento de tratamentos-alvo é de grande interesse. A esterol O-acilcoenzima A: colesterol aciltransferase 1 (SOAT1) é uma enzima codificada pelo gene SOAT1, o qual é alvo da ação do fator de transcrição esteroidogênico 1 (SF-1). A SOAT1 está envolvida na esterificação do colesterol e na formação das partículas de gordura ou \"lipid droplets\". Recentemente foi demonstrado que a inibição in vitro da SOAT1 resulta em comprometimento da esteroidogênese e da viabilidade celular no CCS. Até o momento não há estudos que avaliaram o impacto da expressão da SOAT1 no prognóstico e nos desfechos clínicos de pacientes com CCS. Objetivos: Avaliar a expressão do gene e da proteína SOAT1 no CCS e correlacioná-la com as características clínicas, bioquímicas e anatomopatológicas e com os desfechos clínicos sobrevida livre de recorrência (SLR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG); avaliar a expressão proteica da SOAT1 no tumor primário versus a expressão proteica deste marcador em metástases de CCS em diferentes sítios; comparar a expressão proteica da SOAT1 com a expressão do SF-1 e avaliar o impacto da expressão proteica da SOAT1 na resposta ao tratamento com mitotano. Métodos: Analisamos a expressão gênica e proteica da SOAT1 avaliada por meio da reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR) e por imuno-histoquímica (IHQ) em três micromatrizes teciduais (TMAs): dois TMAs foram confeccionados a partir de amostras tumorais de carcinomas primários (escore de Weiss ? 3) de 112 pacientes adultos e um TMA foi confeccionado a partir de amostras tumorais de 42 metástases de CCS de 19 pacientes. Dois patologistas experientes avaliaram os resultados imuno-histoquímicos de forma cega e independente utilizando uma abordagem semi-quantitativa. Resultados: A expressão proteica da SOAT1 foi heterogênea. Na série de tumores primários e de metástases, 37,5% e 36%, respectivamente, apresentaram expressão proteica forte (escore > 2). A expressão forte da proteína SOAT1, nos tumores primários, correlacionou-se com características de maior agressividade no CCS como com a secreção excessiva de cortisol pelo tumor e com o status de hipercortisolismo (p = 0,01), com o estadiamento avançado ao diagnóstico (ENSAT 3 e 4; p = 0,011) e com um índice de proliferação celular Ki67 mais elevado (p = 0,002). A expressão forte da SOAT1 foi um fator preditivo independente para uma menor SG (risco relativo (RR) 2,15; intervalo de confiança (IC) 95% 1,26-3,66; p = 0,005) e para uma menor SLR em pacientes com doença localizada ao diagnóstico que foram submetidos à ressecção cirúrgica completa do tumor primário (RR 2,1; IC 95% 1,09-4,06; p = 0,027). Nas metástases a expressão proteica da SOAT1 enquadrou-se na mesma categoria de expressão que a do tumor primário em 72% dos casos; contudo, não se correlacionou de forma estatisticamente significante com as características clínicas, bioquímicas e histológicas. A expressão do SF-1 foi positiva na maioria dos casos, tendo sido demonstrada em 92% dos tumores primários e em 74% das metástases. A expressão da SOAT1 e do SF-1 foram concordantes em cerca de dois terços dos casos. A expressão proteica da SOAT1, isoladamente, não predisse a resposta ao tratamento com mitotano, tanto no contexto adjuvante quanto no contexto paliativo. Conclusões: A expressão proteica da SOAT1 tem valor prognóstico no CCS, definindo um subgrupo de pacientes com prognóstico mais reservado. Reforçamos a importância de que a SOAT1 seja investigada como um possível alvo terapêutico nos pacientes portadores desta neoplasia maligna