Direcionamento de antígenos para células dendríticas como estratégia imunoterapêutica para o controle de tumores induzidos por HPV.

• Autor(a) principal: Silva, Mariângela de Oliveira
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-23032022-112253/
• topic: Células dendríticas; DEC205 receptor; Dendritic cells; HPV; HPV; immunotherapy; imunoterapia; receptor DEC205

As doenças causadas por infecções persistentes por HPV, como o câncer cervical, representam um grave problema de saúde pública no mundo e correspondem a um dos maiores causadores de mortes relacionadas a tumores em mulheres. Neste sentido, a busca por novas abordagens terapêuticas para esse tipo de câncer é uma prioridade. A geração de vacinas anticâncer bem-sucedidas depende da capacidade de induzir respostas imunes contra antígenos tumorais. Neste cenário, o direcionamento de antígenos para as células dendríticas (DCs) representa uma abordagem promissora, capaz de aumentar a eficiência de imunoterapias antitumorais. No presente estudo, utilizamos anticorpos monoclonais (mAbs) capazes de direcionar antígenos para uma população específicas de DCs, as DCs CD8&#945+ DEC205+. Para isso, anticorpos monoclonais &#945DEC205 foram fusionados geneticamente à oncoproteína E7 do HPV-16 afim de criar uma vacina capaz de tratar tumores associados ao HPV. A eficácia terapêutica dos mAbs &#945DEC205-E7 foi avaliada utilizando o modelo de células TC-1 implantadas em três sítios anatômicos distintos (subcutâneo, cavidade oral e intravaginal). O regime de imunização compreendeu duas doses do mAb &#945DEC205-E7 coadministrado com o adjuvante Poly (I:C). A formulação vacinal produziu efeitos antitumorais robustos nos modelos de implante subcutâneo e ortotópicos, estimulando a regressão rápida do tumor e a sobrevivência a longo prazo. Esses resultados foram relacionados à ativação de células T CD8+ citotóxicas E7-específicas sistêmicas e em tecidos linfoides. Além disso, o tratamento foi capaz de induzir imunidade de longa duração e controlar recidivas tumorais. Em virtude dos resultados promissores obtidos em modelo murino, um mAb específico para DEC205 humano fusionado à proteína E7 (&#945DEC205-E7 hu) foi também construído e purificado. O mAb &#945DEC205-E7 hu manteve sua integridade preservada e mostrou-se capaz de ligar-se a DCs derivadas de monócitos (moDCs) e a monócitos humanos. Em ensaios de ativação de DCs in vitro, os mAbs sozinhos não foram capazes de ativar moDCs pelo aumento da expressão das moléculas coestimuladoras CD83 e CD86. Os dados obtidos no presente estudo demostram a importância do direcionamento de antígenos para DCs e a eficiência terapêutica da estratégia proposta. Dessa forma, a utilização do mAb &#945DEC205-E7 é uma abordagem promissora para o desenvolvimento de imunoterapias contra tumores induzidos por HPV.