Análise da associação dos polimorfismos dos genes VKORC1 e CYP2C9 com a dose de varfarina, o controle da anticoagulação e a qualidade de vida em indivíduos com histórico de trombose

• Autor(a) principal: Di Giacomo, Giovanna
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-11062021-133507/
• topic: Antiphospholipid syndrome; Coeficiente internacional normatizado; Fator de von Willebrand; International normalized ratio; Síndrome antifosfolípide; Thrombosis; Trombose; Trombose venosa; Varfarina; Venous thrombosis; Von Willebrand factor; Warfarin

INTRODUÇÃO: Eventos trombóticos podem ser ocasionados devido a disfunções endoteliais, sendo esta estudada por biomarcadores, como o fator de von Willebrand (FVW). Indivíduos com histórico de trombose são tratados com anticoagulantes orais, como a varfarina, mundialmente utilizada. Devido a variabilidade na dosagem deste fármaco, foi estabelecido um controle rigoroso realizado por meio da razão normalizada internacional (INR). Doenças trombóticas bem como mudanças de hábito referente ao tratamento influenciam a qualidade de vida dos pacientes. Polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) são responsáveis por aproximadamente 50% da variabilidade na dosagem de varfarina. Baseado nisso, a proposta do estudo foi verificar a distribuição dos SNPs: c.1173C > T e c.1639G > A do gene VKORC1 e c.430C > T e c.449G > A do gene CYP2C9 e a associação destes com a dose de varfarina e as flutuações da INR em uma população brasileira. Além de avaliar o FVW antígeno (FVW:Ag), atividade (FVW:CB) e a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e a possível relação desta variável frente ao tratamento com varfarina. METODOLOGIA: Foram incluídos três grupos de indivíduos: controle, síndrome antifosfolípide primária (SAFP) e trombose venosa profunda (TVP). Características gerais, dados laboratoriais e clínicos foram coletadas do prontuário e/ou entrevista ao paciente. A genotipagem foi realizada por PCR-RFLP e as determinações do FVW:Ag e FVW:CB por ELISA. A QVRS foi mensurada pelo questionário SF-36. RESULTADOS: A distribuição genotípica na população estudada dos SNPs c.430C > T, c.449G > A, c.1173C > T e c.1639G>A foram, respectivamente: 80% 430CC, 19% 430 CT e 1% 430TT; 97% 449GG, 3% 449GA; 12% 1173CC, 73% 1173CT, 15% 1173TT; 38% 1639GG, 46% 1639GA, 16% 1639AA. No grupo tratamento, indivíduos 1639GG (VKORC1) utilizam doses maiores de varfarina semanal comparado a 1639GA e 1639AA (p < 0,001), isso se mantém quando analisamos indivíduos que estavam dentro de sua faixa terapêutica no dia da coleta (p=0,013). No grupo tratamento, indivíduos com o alelo mutado 430T tem uma chance de até 38% de apresentar menor flutuação da INR (p=0,045; OR=0,382; IC 0,147-0,994). FVW:Ag, FVW:CB e a razão entre eles apresentou valores mais baixos no grupo SAFP (p < 0,001). A QVRS no grupo SAFP e TVP menores escores qaundo comparada ao grupo controle (p < 0,001). No grupo tratamento verificamos escore maior no domínio estado geral de saúde (p=0,050) para indivíduos com menor flutuação e o mesmo foi verificado no grupo SAFP para o domínio capacidade funcional (p=0,030). CONCLUSÕES: A presença dos SNP c.1639G > A e c.1173C >T (VKORC1) estão associados a uma maior sensibilidade à varfarina. Nos indivíduos com histórico de trombose, observamos que o SNP c.430C > T (CYP2C9) demonstrou proteção sobre as flutuações da INR, ou seja, individuos que apresentam alelo mutado flutuam menos, e nos portadores de SAFP foi o SNP c.1639G>A que demonstrou essa proteção. Indivíduos com histórico de trombose apresentam pior QVRS quando comparada a indivíduos sem histórico de trombose, principalmente nos indivíduos com maior flutuação da INR. Quanto ao FVW, antígeno, atividade e razão apresentaram-se diminuídas nos portadores de SAFP. Com isso, evidenciamos dois pontos: a necessidada de cada população ter seus dados de distribuição genotípica dos principais SNPs que influenciam a dosagem de varfarina e sua manutenção e, a necessidade de mais estudos quanto a relação da varfarina e QVRS