Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer

• Autor(a) principal: Silva, Guilherme Martins da
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/
• topic: Allosteric modulators; Alzheimer's disease; Computer-aided drug design; Doença de Alzheimer; Glicogênio sintase cinase 3-β; Glycogen synthase kinase 3-beta; Inibidores alostéricos; Modelagem molecular; Molecular modeling; Planejamento computacional de fármacos; QSAR; QSAR

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que ainda não possui forma eficaz de tratamento e gera graves impactos econômicos e sociais. Dentre as suas principais características fisiopatológicas, destacam-se a formação de placas amilóides e de emaranhados neurofibrilares. A enzima Glicogênio Sintase Cinase 3-beta (GSK-3β) está diretamente relacionada a estas características e, portanto, a busca por inibidores desta é uma estratégia terapêutica promissora para a DA. Mais precisamente, a sua inibição seletiva e branda por inibidores alostéricos deve ser ainda mais vantajosa, diante da menor chance de se produzirem efeitos adversos. Assim, neste Projeto de Doutorado, objetivou-se realizar um planejamento computacional e subsequente avaliação biológica de inibidores alostéricos de GSK-3β. Primeiramente, reforçamos os conhecimentos sobre tal estratégia aplicando diversas metodologias computacionais, como detecção de cavidades, mapeamento de superfície, análise do shape 3D de ligantes, docking e dinâmica molecular. Os resultados obtidos permitiram indicar consensualmente a cavidade alostérica de GSK-3β mais propensa a realizar interações favoráveis e forneceram uma pose bioativa robusta para o respectivo modulador alostérico de referência. Estes foram aproveitados para, em segundo, desenvolver duas campanhas de triagem virtual, usando bases com ~ 40 milhões de compostos, com ênfase em similaridade 3D baseada em forma (ou shape), QSAR via aprendizagem de máquina, predições ADME/Tox e docking. Dezoito compostos foram selecionados e avaliados por ensaios biológicos, dos quais cinco demonstraram preliminar inibição da GSK-3β e ampla diversidade química-estrutural. Em adição, suas inibições alostéricas foram validadas in silico por blind docking e estudos de ocupação de cavidades. Estes inibidores (hits) serão aproveitados em propostas de otimização molecular com vista à expansão do pequeno espaço químico conhecido dos moduladores alostéricos de GSK-3β como agentes promissores para futuro tratamento seletivo da DA.