Participação da NAPE-PLD e de mecanismos de neuroplasticidade do córtex pré-frontal ventromedial nos efeitos antiestresse da combinação de doses subefetivas de canabidiol e escitalopram

• Autor(a) principal: Scarante, Franciele Franco
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-29062023-112405/
• topic: Canabidiol; Cannabidiol; Córtex préfrontal; Endocanabinoidoma; Endocannabinoidome; Escitalopram; Escitalopram; Estresse; Neuroplasticidade; Neuroplasticity; Prefrontal cortex; Stress

Estresse crônico precipita a manifestação de sintomas de transtornos psiquiátricos como transtornos de humor e ansiedade. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são frequentemente utilizados para o tratamento desses transtornos psiquiátricos associados a estresse. Entretanto, uma das limitações de ISRSs é que requerem entre 4-8 semanas de tratamento para induzir uma melhora significativa nos sintomas. Previamente, relatamos que a combinação de escitalopram (ESC; 10mg/kg) com uma dose subefetiva de canabidiol (CBD; 7,5mg/kg) acelera o efeito do tipo-ansiolítico do ISRS em camundongos expostos a 10 dias de estresse. Aqui, nós hipotetizamos que o efeito antiestresse da combinação ESC+CBD é dependente da sinalização de mediadores lipídicos do endocanabinoidoma (ECBoma), um sistema que parece ser um alvo em comum entre CBD e ESC, no córtex pré-frontal (CPF) ventromedial (vm). Para testar isso, camundongos machos C57Bl6 (10-12 semanas) receberam a injeção intra- CPFvm de vetores virais que direcionavam a deleção mediada por um sistema CRISPR-Cas9 da enzima NAPE-PLD ou da enzima DAGLα, às quais estão envolvidas em vias de síntese de ligantes do ECBoma. Após 15 dias, os animais foram expostos a 10 dias de estresse crônico imprevisível (CUS) e tratados por 7 dias com veículo ou com ESC+CBD. Nós observamos que o efeito do tipo-ansiolítico de ESC+CBD no novelty-suppressed feeding (NSF) foi abolido em animais com deleção da enzima NAPE-PLD, mas não DAGLα, no CPFvm. Além disso, a combinação de ESC+CBD, apesar de não alterar significativamente a resposta comportamental de animais expostos a 10 dias de CUS no splash-test, induziu um efeito do tipo-ansiolítico em camundongos expostos a 21 dias de estresse e tratados com as combinações de Veículo ou ESC (10mg/kg) com Veículo ou CBD (7,5mg/kg) apenas durante os últimos 7 dias do protocolo de estresse. Ademais, estresse reduziu significativamente a expressão da enzima NAPE-PLD no CPF medial e o tratamento com ESC e CBD gerou um aumento na expressão da enzima e aumentou a porcentagem de interneurônios parvalbumina que expressavam NAPE-PLD no CPF medial. A exposição a CUS aumentou a densidade de células precursoras de oligodendrócitos (CPOs) e a sobrevivência de CPOs em atividade proliferativa no CPF medial. Os resultados indicam que 7 dias de tratamento com a combinação ESC+CBD induz um efeito do tipo-ansiolítico mesmo em animais expostos a 3 semanas de CUS. O efeito antiestresse do tratamento é dependente da expressão de NAPE-PLD no CPFvm e é caracterizado por alterações plásticas no CPF de camundongos estressados.