Participação da via da STAT5 em neurônios SF1 do hipotálamo no controle da homeostase energética

• Autor(a) principal: Tristão, Sabrina Mara
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-17122019-123726/
• topic: Energy homeostasis; GM-CSF; GM-CSF; Homeostase energética; Leptin; Leptina; Neurônios SF1; Núcleo ventromedial; SF1 Neurons; STAT5; STAT5; Ventromedial nucleus

A regulação do balanço energético envolve interação de diferentes fatores metabólicos que sinalizam para o sistema nervoso o status energético do organismo. O hipotálamo integra esses sinais de forma coordenada por meio de circuitos neuronais envolvendo diferentes núcleos interconectados, como o núcleo arqueado (ARC), o núcleo paraventricular (PVN), o núcleo dorsomedial (DMH), núcleo hipotalâmico ventromedial (VMH) e a área hipotalâmica lateral (LHA), que regulam o apetite, a saciedade, o gasto energético e a homeostase da glicose. No VMH, há os neurônios que expressam o fator esteroidogênico 1 (SF1), que participa de muitos processos fisiológicos, incluindo a homeostase energética. Relacionado ao balanço energético, a leptina tem ação fundamental reduzindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto de energia. A leptina age no hipotálamo por meio da ligação ao seu receptor, LepR, e promove a fosforilação e ativação da tirosina quinase janus-kinase-2 (JAK2) que, por sua vez, fosforila fatores de transcrição chamados de STATs (transdutor de sinal e ativador da transcrição), como a STAT5, que regulam a expressão dos genes-alvo da leptina. Outros fatores promovem também a ativação de STAT5 em neurônios hipotalâmicos, como o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), uma citocina pró-inflamatória. Alguns trabalhos demonstraram que a injeção central de GM-CSF no terceiro ventrículo cerebral diminuiu a ingestão alimentar e o peso corporal em ratos e camundongos, sendo que essa resposta é atenuada em animais com deleção de STAT5 no sistema nervoso central (SNC), indicando um papel da via da STAT5 no SNC na regulação da ingestão de alimentos por meio da ativação pelo GM-CSF. Contudo, a participação da via de sinalização da STAT5 em neurônios SF1 do VMH na homeostase energética ainda não está bem estabelecida. Dessa forma, os objetivos deste trabalho foram investigar a importância da via de sinalização da STAT5 em neurônios SF1 do VMH na homeostase energética, assim como avaliar a participação desta via de sinalização nos efeitos hipofágicos promovidos pelo GM-CSF. Para tanto, utilizamos a metodologia cre-loxP para geração de camundongos com deleção específica de STAT5 em neurônios SF1. Assim, camundongos SF1-cre(cre/+) foram acasalados com camundongos STAT5flox/flox, para obtenção de animais SF1-cre(cre/+); STAT5flox/flox, com deleção de STAT5 especificamente em neurônios SF1, e animais controles STAT5flox/flox. Foram avaliados peso corporal, ingestão alimentar, gasto energético, metabolismo glicêmico e concentrações séricas de insulina e leptina, em animais experimentais e controles, machos e fêmeas, tratados com dieta normocalórica ou hiperlipídica. Avaliamos também o peso corporal e a ingestão alimentar dos camundongos SF1-cre(cre/+); STAT5flox/flox e STAT5flox/flox machos, tratados com dieta normocalórica e após receberem dose única de GM-CSF (0,5 µg/2 µl) ou veículo (2 µl) intracerebroventricular. Observamos que o peso corporal, a ingestão de alimentos, o gasto energético, o metabolismo glicêmico e os níveis séricos de leptina não se diferiram entre os grupos de animais experimentais SF1-cre(cre/+); STAT5flox/flox e seus controles STAT5flox/flox, tanto machos como fêmeas, com dieta regular ou hiperlipídica. Em relação aos parâmetros metabólicos avaliados nos animais machos, após receberem o estímulo com GM-CSF icv, observamos que a citocina induziu a redução da ingestão alimentar somente entre os animais controles STAT5flox/flox. A redução do peso corporal foi maior e mais persistente no grupo de animais controles STAT5flox/flox, quando comparados aos animais experimentais SF1-cre(cre/+); STAT5flox/flox. Em conclusão, a deleção da via de sinalização da STAT5 em neurônios SF1 do VMH não afeta a homeostase energética em condições de dieta regular ou obesogênica. Por outro lado, esta via de sinalização participa nas ações do GM-CSF sobre a ingestão alimentar e o peso corporal. A participação da via de sinalização da STAT5 em neurônios SF1 do VMH nos efeitos catabólicos de outras citocinas requer investigação futura.