Patogênese genética-molecular da síndrome nefrótica córtico-resistente, síndrome nefrótica congênita e glomeruloesclerose segmentar e focal: realidade e contribuições da análise de uma população pediátrica brasileira

• Autor(a) principal: Andreia Watanabe
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://doi.org/10.11606/T.5.2023.tde-03052023-121121

Síndrome nefrótica (SN) é a segunda causa mais frequente de doença renal estágio terminal (DRET) na faixa etária pediátrica. Atualmente até 30% dos casos de SN congênita (SNC) e SN córtico-resistente (SNCR) nessa faixa etária se associam a causas mendelianas, entretanto as casuísticas até então analisadas apresentam pouca representação de pacientes provenientes do Hemisfério Sul. Nesse cenário, 101 pacientes de 98 famílias com SNC, SNCR e/ou glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS), seguidos prioritariamente no Instituto da Criança e do Adolescente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, foram submetidos a avaliação genético-molecular por meio da análise de um painel de 62 genes associados a SN ou de sequenciamento de exoma completo, bem como por meio de análise genética para avaliação de ancestralidade. Também avaliamos seus dados clínicos e laboratoriais, correlacionando-os com os achados genético-moleculares. Utilizamos os critérios do ACMG para classificar a patogenicidade das variantes, e posteriormente análises de mecânica molecular in silico para ampliar e fortalecer a avaliação das variantes de significado incerto. Nessa casuística, a idade de manifestação da SN foi de 2,9 anos, ocorrendo no primeiro ano de vida em 13,8% dos casos, e o tempo de seguimento de 5,7 anos. A taxa de consanguinidade parental autodeclarada foi de 5,9% e de história familiar de doença renal de 13,9%. Pacientes que atingiram remissão completa de SN após uso de corticosteroide ou inibidor de calcineurina, assim como os que apresentaram lesões histológicas mínimas (LHM), não evoluíram para DRET, desfecho atingido por outros 44 pacientes (43,6%). Oito pacientes apresentaram genótipo de alto risco (GAR) de APOL1, grupo que manifestou SN mais tardiamente e apresentou mais frequentemente glomerulopatia colapsante. Não observamos, entretanto, associação de GAR de APOL1 com a raça autodeclarada não branca ou com ancestralidade genética global africana. Causas mendelianas foram encontradas em 13 famílias (13,3%), frequência similar às de populações equivalentes com baixas taxas de consanguinidade, e incluíram variantes nos genes NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1, COQ2, CUBN e COL4A5. Duas das nove variantes causativas novas identificadas se posicionam em regiões genômicas de ancestralidade nativo-americana. Pacientes com causas mendelianas ou com GAR de APOL1 progrediram mais rapidamente para DRET que aqueles sem achados genéticos identificados, assim como pacientes autodeclarados não brancos. Pacientes com maior porcentagem de ancestralidade não europeia apresentaram a mesma tendência. Análise por regressão logística de Cox revelou que idade de manifestação de SN menor que 1 ano ou maior ou igual a 9 anos, raça autodeclarada não branca e histologia renal que não LHM se associaram a risco aumentado para atingir DRET, independentemente de GAR de APOL1 ou de causas mendelianas. Recidiva.de SN foi observada em 9/29 pacientes (31%) submetidos a transplante renal, mas não em quatro pacientes com causas mendelianas e outros quatro com GAR de APOL1. Nossos resultados ampliam a caracterização genética molecular e clínica da SNC, SNCR e GESF em idade pediátrica, bem como o entendimento de sua patogênese