Efeitos comportamentais e moleculares do butirato de sódio no córtex pré-frontal de camundongos expostos a um modelo de transtorno de estresse pós-traumático

• Autor(a) principal: Coelho, Arthur Alves
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-25072024-105142/
• topic: Contextual fear conditioning; Endocannabinoid system; Extinção; Extinction; HDACs; HDACs; Medo condicionado contextual; PTSD; Sistema endocanabinoide; TEPT

A exposição a estressores intensos pode induzir distúrbios neuropsiquiátricos, notadamente o transtorno de estresse pós-traumático (PTSD). No PTSD, o prejuízo na memória de extinção do medo é um fator chave, e a ativação do sistema endocanabinoide, particularmente dos receptores CB1, facilita a extinção dessas memórias em modelos animais e em seres humanos. Existem, ainda, evidências de que mecanismos epigenéticos estão envolvidos no PTSD. O estresse ativa enzimas histona deacetilases (HDACs) e as alterações na acetilação das histonas, resultantes do aumento da atividade dessas enzimas, pode modular a expressão dos mediadores do sistema endocanabinoide. As enzimas HDACs podem ser moduladas farmacologicamente, como pelo butirato de sódio (NaB). Neste estudo, investigamos se o NaB administrado durante o estresse, previne os efeitos a longo prazo na memória do medo condicionado contextual, bem como nos comportamentos do tipo-ansioso e esquiva social. Para isso, foi feita a administração de diferentes doses de NaB (25, 50 e 100 mg/kg) sistemicamente em camundongos 30 minutos antes de cada sessão do protocolo de estresse de derrota social repetida (EDSR) (6 dias, 2 horas/dia). Os animais foram então submetidos a testes comportamentais, incluindo o teste de campo aberto (TCA) e o teste de esquiva social (TES) no dia seguinte ao término do EDSR, e ao teste de medo condicionado contextual (MCC), uma semana depois. Os resultados indicaram que o EDSR induziu hipolocomoção no TCA, e déficits na extinção do medo no MCC. Ainda, observou-se aumento da emocionalidade geral e uma maior proporção de animais afetados emocionalmente no grupo estresse em relação aos naives. Além disso, a administração de NaB, nas doses de 25 e 50 mg/kg, intensificou a hipolocomoção induzida pelo EDSR no TCA. No entanto, a dose de 50 mg/kg atenuou o déficit de extinção do MCC e houve tendência à redução da emocionalidade geral, além de reduzir a proporção de animais afetados emocionalmente. Em animais não estressados, o NaB na dose de 50 mg/kg induziu um efeito ansiolítico, sem afetar a locomoção, no TCA, mas não alterou os comportamentos observados no TES e MCC. Em nível molecular, o EDSR aumentou a expressão proteica de HDAC3 e CB2 na fração citoplasmática, mas não nucleares, do córtex pré-frontal, enquanto o NaB reduziu a expressão de HDAC1 (independentemente do EDSR) e de CB2 (dependente do EDSR). Não foram observadas alterações na expressão de HDAC2, HDAC4, CB1, TRPV1, NAPE-PLD e FAAH em nenhuma das frações celulares. Esses achados sugerem que o efeito do NaB pode ser por meio da inibição de HDACs citoplasmáticas, possivelmente através de vias não epigenéticas, envolvendo modulação de GPCRs, fatores imunológicos e microbiota. No entanto, são necessários estudos adicionais para confirmar essas conclusões e para melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à resposta comportamental ao EDSR e tratamento com NaB.