Caracterização genética e funcional do inflamassoma na resposta à micobactéria e no desenvolvimento de diferentes formas clínicas de tuberculose pulmonar

• Autor(a) principal: Lima, Dhemerson Souza de
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-13122019-173816/
• topic: IL-1ß IL-1β IL-18; IL-18; inflamassoma; inflammasome; NLRC4; NLRC4; NLRP3; NLRP3; Tuberculose; Tuberculosis

O estado de saúde do indivíduo, assim como fatores genéticos, tanto do hospedeiro que do patógeno, contribuem para a resistencia a M.tuberculosis (Mtb), e também para o estabelecimento de tuberculose (TB) ativa (5-10%) ou latente (>95%). A resposta imune inata foi apontada como uma etapa essencial para determinar o resultado da infecção. As citocinas inflamatórias IL-1&#223 e IL-18 e o complexo inflamassoma, responsável pela produção delas, foram mostrados indispensáveis pela contenção da replicação bacteriana, pelo menos em modelos experimentais de TB. A hipótese desse trabalho é que a genética do inflamassoma possa afetar a resposta a Mtb, e desta forma explicar, pelo menos em parte, a variabilidade individual no desenvolvimento de TB em seres humanos. Portanto executamos um estudo de associação genética numa coorte caso/controle de TB, e em seguida, uma análise da ativação do inflamassoma em macrófagos humanos primários desafiados com cepas diferentes de Mtb (BCG, H37Rv, Beijing-1471, MP-287/03). Uma variante ganho-de-função no gene do receptor do inflamassoma NLRP3 (rs10754558 C&#62G) resultou como fator de proteção contra o desenvolvimento de TB ativa. De acordo, macrófagos de indivíduos carregadores dessa variante controlam melhor a replicação do Mtb produzindo mais IL-1&#223. Por outro lado, indivíduos com TB ativa apresentam defeito do NLRP3 inflamassoma possivelmente relacionado com elevados níveis de IFN- característicos desses pacientes. Em seguida demonstramos que 2 variantes (NLRC4 rs473999 C&#62G, IL18 rs1834481 A&#62G) estão associadas a diminuição da produção de IL-18 sendo fatores de risco para formas graves de TB. Por fim, grau de virulência e genética do Mtb afetam a entidade (nível) de ativação do inflamassoma e também o tipo de receptor e citocinas envolvidos na resposta. Em conclusão, o inflamassoma apresenta um papel fundamental no desenvolvimento da TB, e os eixos NLRP3/IL-1&#223 e NLRC4/IL-18 medeiam respostas distintas na interação Mtb/hospedeiro. Desta forma polimorfismos nesses genes contribuem pela heterogeneidade observada na resposta ao Mtb.